c-Jun氨基末端激酶在应激性溃疡大鼠胃黏膜炎症反应中的调控作用

应激性溃疡是危重病人常见严重并发症之一，尽管质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂的应用在一定程度上降低其发生率，但该症仍有较高死亡率，进一步阐明其发病机理有助于发现临床治疗新途径。近年来炎性机制在应激性溃疡发病中的作用日益被重视，但黏膜炎症反应发生的确切机理尚不清楚。本项目拟采用经典冷束缚应激实验复制大鼠应激性溃疡模型，研究c-Jun氨基末端激酶信号通路在胃黏膜中的活化情况及其活化机制，探讨它在促炎性转录因子NF-kB和AP-1活化、促炎性基因表达、炎性细胞浸润、胃黏膜上皮细胞凋亡等炎性事件发生和发展中的作用，以明确其在应激诱导的胃黏膜炎症反应启动和持续中的作用及其机制。本项目是在项目负责人发表在《Crit Care Med》和《J Immunol》两篇6分以上SCI论文基础上的深入研究，其研究发现将助于深入认识应激性溃疡发病的分子和信号转导机制，为寻找高效特异的应激性溃疡临床防治措施开发新的途径。

应激性溃疡是危重病人常见严重并发症之一，尽管质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂的应用在一定程度上降低其发生率，但该症仍有较高死亡率，进一步阐明其发病机理有助于发现临床治疗新途径。近年来炎性机制在应激性溃疡发病中的作用日益被重视，但黏膜炎症反应发生的确切机理尚不清楚。本项目拟采用经典冷束缚应激实验复制大鼠应激性溃疡模型，研究c-Jun氨基末端激酶信号通路在胃黏膜中的活化情况及其活化机制，探讨它在促炎性转录因子NF-kB和AP-1活化、促炎性基因表达、炎性细胞浸润、胃黏膜上皮细胞凋亡等炎性事件发生和发展中的作用，以明确其在应激诱导的胃黏膜炎症反应启动和持续中的作用及其机制。实验采用SD大鼠冷束缚6小时诱导应激模型，我们发现应激后10分钟，JNK通路即开始活化，1.5小时活化达峰值，而这种活化效果一直持续到应激结束。如果应用JNK通路特异性抑制剂SP600125进行预干预后再行应激刺激，大鼠胃粘膜上皮细胞的TNF-α、iNOS和ICAM-1等炎性细胞因子的产生明显受到抑制，中性粒细胞的浸润明显减轻，病理检查结果显示，胃粘膜的糜烂和上皮细胞的坏死明显减轻，TUNEL染色检测也显示胃粘膜上皮细胞凋亡也明显减轻。JNK信号通路特异性抑制剂在应激早期即可能够显著抑制c-Jun激酶的磷酸化和核因子AP-1的活化，同时，它也能够显著降低Bax因子向线粒体内的移位，线粒体内细胞色素C的释放和Caspase-3的活化，这些都提示JNK通路活化介导了线粒体层面所诱导的细胞凋亡。而预先给予氧自由基清除剂tempol以干预在应激过程中由氧化应激介导的JNK通路的活化同样会收到上述的效果。这些实验结果均提示，氧自由基介导的JNK信号通路的活化，在应激诱导胃粘膜上皮炎症反应、细胞损伤和凋亡过程中均起到关键性作用。我们的发现也提示，通过抑制JNK通路的活化在未来有可能成为一条预防和治疗应激性溃疡的有效措施。本项目的研究成果目前已发表标注SCI论文1篇，投稿（审稿中）Crit Care Med杂志1篇。项目申请人在研究期间获授权专利3项，并入选上海市科技启明星人才计划。