天然产物Phainanoid F的全合成研究

Phainanoids A-F are highly modified triterpenes iosolated from Phyllanthus hainanensis by Jian-Min Yue, 2015. All those six triterpenes exhibited excepetionally popent activities in vitro against the ConA-induced proliferation of T lymphocytes and the LPS-induced proliferation of B lymphocytes. The most potent one, Phainanoid F, exhibited much higher activity than cyclosporin A (CsA). Phainanoid F possesses 10 cyclo skeletons and 15 chiral centers including 8 quaternary centers. The unprecedented 5/4/6 and 6/3/5 cyclo skeletons are challenging for synthesis. Their excellent bioactivity combined with intriging structures make Phainanoids family, especially Phainanoid F an ideal target for synthesis study. To efficiently construct the cyclo skeletons and chiral centers, we propose to synthesize Phainanoid F and other molecules in this family through several key steps including intramolecular [2+2], carbonylative spirolactonization, intermolecular oxidative coupling and cyclopropanation. More method would be developed during the syhthesis, so as further structure-activity relationship, laying fundations for medical research.

Phainanoid家族分子是2015年从叶下珠属植物——海南叶下珠中分离得到的三萜类天然产物，该家族化合物都具有显著的生理活性，Phainanoid F更是具有明显的免疫抑制活性，其免疫抑制能力是环孢霉素Ａ(CsA)的数倍。Phainanoid F分子中含10个环系和15个手性中心，其中8个是四取代的手性中心，且含有新颖的5/4/6螺环并环结构和紧凑的6/3/5并环体系。Phainanoid 家族化合物复杂新颖的化学结构与良好的生物活性引起了我们的合成兴趣。我们拟通过分子内的[2+2]反应、羰基插入-螺环内酯化反应、分子间氧化偶联反应和环丙烷化反应等关键反应，高效地构建分子中的骨架结构和手性中心。在完成Phainanoid F和该家族其他天然产物全合成的同时，丰富和完善方法学内容，并进一步探究构效关系，为药物应用和研发打下基础。

2015年中国科学院上海药物研究所岳建民等人从该属植物海南叶下珠(Phyllanthus hainanensis)中分离提取出一类结构特殊的三萜类化合物Phainanoid A-F。该家族化合物在体外都表现出对 T、B 淋巴细胞的生长抑制作用。其中以Phainanoid F 最为出色，其对T、B 细胞的抑制作用分别比现有药物环孢霉素A高约7倍和221倍。.同其他的三萜类天然产物相比，Phainanoid 家族分子在具有出色药效的同时也有着较为独特的复杂结构。这一家族的三萜化合物普遍含有罕见而复杂的骨架结构。其家族分子左侧的5/4/6螺并环结构属于首次发现，而右侧紧凑的6/5/3并环也尚未在全合成中有报道。以Phainanoid F为例，该分子中包含15个手性中心，其中8个为四级碳手性中心，10个为连续手性中心，这对合成中的手性控制提出了很高要求；而分子中碳的氧化态多样，官能团丰富，也给全合成带来了很大的挑战。.通过对于分子结构的理解，我们通过逆合成分析将Phainanoid F分子切断为左中右三个分子片段，并且对其衍生的三个模型化合物进行了合成研究。.在左侧5/4/6螺并环体系的合成中，我们经过一系列尝试，最终使用光照引发的Norrish-Yang反应来完成4/6并环的构建。该反应高效且立体选择性的构筑了相应的并环结构。除此之外，我们发现通过调节远端环系的构象，即添加一个三取代双键就能够改变该反应产生的新环系构型，从而为该反应在合成中的应用提供了一种新的思路.在中部6/6/5/3环系的构建中，我们意识到该环系中存在的三个连续全碳并环季碳可以通过使用6π电环化串联分子内环丙烷化构筑。在此之前生成双季碳的6π电环化在此之前因为其反应的可逆性几乎从未被应用到全合成之中。而这一反应不仅高效构筑了分子骨架，同时也为全合成中一大难点——连续全碳季碳的合成增添了一种新的可能性。.截止目前，我们实现了Phainanoid家族天然产物的左、中、右三部分模型化合物的合成。并对应其合成发展了高效、新颖的方法学。通过模型研究，该家族化合物的全合成方法已经大致清楚，将模型对接完成全合成的尝试正在进行中。