自噬在高原低氧致胃黏膜组织细胞损伤中的作用及其调控机制研究

Plateau hypoxia gastric mucosa tissue injury plays a major role in the pathogenesis of systemic malignant maladjustment patients. At present, the molecular mechanism and prevention research for gastric mucosa tissue injury induced by plateau hypoxia were not fully understood. In recent years, the role of autophagy in the development of hypoxic tissue injury becomes one of the most focused and hottest topics. Our previous studies have found that plateau hypoxia can induced autophagy in gastric mucosa cells, we speculated that autophagy plays a key role in gastric mucosa tissue injury induced by plateau hypoxia. We will plan to establish hypoxia gastric mucosa injury model by placing rats in the hypobaric oxygen chamber, through interference and gene knockout methods to study the autophagy changes of gastric mucosa cells, and the mechanism of HIF-1α/ TERT/ mTOR signaling pathways mediated autophagy in gastric mucosa tissue injury induced by plateau hypoxia. Hopefully, to explore the theoretical basis and new target for prevention and drug development of acute or chronic plateau hypoxia-induced gastric mucosal injury.

高原低氧对胃黏膜组织细胞的不利影响可能是机体产生全身性恶性适应不良的始发因素，目前，对于高原低氧致机体胃黏膜组织细胞损伤的分子机制及防治研究严重不足。近年来，自噬在低氧致机体组织细胞损伤中的作用成为研究和关注的热点。我们前期研究发现，高原低氧环境可诱导大鼠胃黏膜组织细胞发生自噬变化，推测自噬在高原低氧胃黏膜组织细胞损伤中发挥关键作用。本项目在前期研究的基础上，通过模拟5000米高原低氧环境，建立大鼠高原低氧胃黏膜损伤模型，利用干扰及基因敲除等现代分子生物学技术，从体内、体外水平观察暴露于高原严重低氧环境下大鼠胃黏膜组织细胞自噬变化及其在细胞损伤中的作用，深入研究HIF-1α/ TERT/ mTOR信号通路介导的自噬在其中所起的关键作用及其调控机制，以期为急慢性高原低氧胃黏膜病变的防治以及新药的开发提供理论依据及新的靶点。

目前，对于高原相关性胃黏膜病变的发生机制及防治研究严重不足，国内外关于低氧胃黏膜损伤机制的研究局限在炎症因子、氧自由基损伤、胃肠运动等方面，而关于细胞自噬与急慢性低氧胃黏膜损伤之间关系的研究鲜有报道。本课题结合低氧对组织细胞自噬的调节作用，采用现代分子生物学技术，从体内、体外水平分别观察了暴露于高原严重低氧环境下大鼠胃黏膜组织细胞自噬变化及其在细胞损伤中的作用，深入研究HIF-1α- TERT- mTOR信号通路介导的自噬在其中所起的关键作用及其调控机制。研究发现持续严重的高原低氧环境暴露可诱导胃黏膜组织细胞自噬水平升高，自噬水平升高可导致组织细胞进一步凋亡损伤，自噬水平变化参与了高原相关性胃黏膜病变的发生发展，HIF-1α-TERT-mTOR信号通路介导自噬诱导细胞凋亡损伤是低氧相关性胃黏膜病变的重要发病机制，干扰HIF-1α- TERT- mTOR信号通路可抑制自噬水平、减轻胃黏膜上皮细胞凋亡损伤程度。综合上述结果，本研究为靶向干预和防治急慢性高原胃黏膜病变提供了新的靶点，为高原低氧胃肠道损伤的深入研究及新药开发奠定了理论基础。项目资助发表SCI论文2篇，中文核心论文2篇。培养硕士研究生3名，其中3名研究生全部顺利毕业，获得了硕士学位。项目投入经费33万元，目前支出30.28万元，各项支出与预算相符，剩余经费2.72万元，剩余经费计划用于本项目研究后续支出。