AluYb8MYH与线粒体氧化损伤及年龄相关疾病风险机制研究

MYH是细胞碱基切割修复系统的重要基因，其产物特异性地识别并修复细胞DNA氧化损伤产生的8-OHdG，维持细胞核及线粒体基因组的稳定。申请者近期发现，国人MYH基因存在AluYb8插入变异-AluYb8MYH，属常见变异。初步研究揭示，AluYb8MYH纯合型携带者细胞MYH 1型蛋白（MYH1，线粒体DNA损伤修复功能）表达明显受抑，细胞基因组中8-OHdG含量增加，糖尿病、自身免疫病患者中AluYb8MYH纯合基因型频率增高。强烈提示，AluYb8MYH可使细胞氧化损伤修复功能受损，衰老和年龄相关疾病发生风险增高，存在线粒体功能损伤机制。鉴于此申请者提出AluYb8MYH与线粒体氧化损伤及年龄相关疾病风险机制研究，对比分析氧化压力、AluYb8MYH基因型、线粒体功能障碍、细胞衰老与凋亡调控的分子机制。项目实施可为寻找年龄相关疾病防治干预靶点提供新的路径，具有重要的理论和临床实践意义。

课题组前期研究发现，国人MUTYH基因（又称MYH）存在AluYb8插入变异—AluYb8MUTYH。初步研究揭示，AluYb8MUTYH变异携带者细胞基因组中8-OHdG含量增加，可增高衰老相关性疾病的发病风险，并提示可能与线粒体氧化损伤修复功能受损有关。在此基础上，本项目深入探讨AluYb8MUTYH基因型与线粒体功能障碍、细胞衰老/凋亡调控的分子机制。在扩大分析其与年龄相关疾病发生相关性的同时，探讨该变异与切割修复系统（BER）其它基因变异在疾病发生中的关系。本项目实施取得的重要进展包括：稳定建立以原代培养脐带成纤维细胞为基础的“细胞基因型—氧化应激—线粒体损伤—细胞功能状态”的体外研究体系；研究揭示AluYb8MUTYH改变了MUTYH的表达模式，导致线粒体定位的MUTYH基因1型蛋白表达显著下调；mtDNA氧化损伤修复功能受损，AluYb8MUTYH携带者细胞线粒体mtDNA拷贝数降低，细胞功能线粒体减少；多病种、大样本分析确认，AluYb8MUTYH变异可明显提高多种衰老相关疾病发生、并发症的产生风险，且与细胞BER、P53等基因变异在疾病发生中存在协同效应。考虑到MUTYH基因在细胞中的基本生物学作用，及AluYb8MUTYH在人群中的较高等位基因频率，本项目进展对于增进年龄相关疾病的防治，具有明确的理论和实践意义。