miR-125b与其靶向circRNA调控多囊卵巢综合征患者子宫内膜功能的机制研究

It has been verified that the quality of endometrium is poor and its pathologic ratio is high in women with polycystic ovary syndrome(PCOS). In previous studies we reported that miR-125b can regulate endometrial receptivity targeting MMP26 in women with elevated progesterone on HCG priming day. Building on data of circRNA chip of endometrium with PCOS, we aim to demonstrate the mechanism of cascade regulation relationship among circRNA—miRNA-125b—targeting gene here in PCOS patients with sex hormone disorders systematically by analyzing five circRNAs which are associated with miR-125b and demonstrating their expression characteristics, clarifying the regulation relationship between circRNAs and miR-125b, thus confirming the potential molecular pathway of miR-125b effecting endometrium regulated by circRNAs, further ascertaining targeting molecules and signal pathways between the regulating element of circRNA—miR-125b in mRNA levels. This project can shed a new light on how to improve endometrium quality and provide a theoretical foundation for preventing endometrium disease by confirming the molecular mechanisms of miR-125b regulating endometrium in PCOS patients from the perspective of circRNA.

多囊卵巢综合征（PCOS）女性子宫内膜质量下降及内膜病变比例高已经被证实，申请者前期研究报道miR-125b可以调节HCG日高孕酮女性子宫内膜容受性，但是miR-125b调节PCOS女性子宫内膜病理机制及其上游调控元件的作用机理仍不清楚。本项目借助已完成的PCOS女性子宫内膜circRNA芯片数据为基础，通过5个与miR-125b具有表达调控关系的circRNA分子的表达特征分析，明确circRNA分子与miR-125b的正/负调控关系，阐明其通过介导miR-125b影响增殖期子宫内膜功能的分子途径，确证circRNA——miR-125b调控单元在mRNA水平上的靶标分子，系统论证PCOS女性性激素紊乱诱导“circRNA —— miR-125b —— 靶基因”的级联调控机制。本研究成果可以为临床改善PCOS女性子宫内膜质量，预防子宫内膜病变提供理论基础。

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女中最常见的生殖内分泌代谢疾病之一，据报道在全球范围内可影响6%-20%的女性，在我国育龄女性人群中发病率达到5.6%。PCOS患者体内激素环境异常，且通常伴有代谢紊乱如肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和代谢综合征。这些全身代谢紊乱影响卵巢内的微环境稳态，干扰卵泡发育和卵母细胞成熟。值得注意的是，尽管PCOS患者可通过辅助生殖技术操作获得优质胚胎，但移植后着床率仍难以进一步提高，证明多囊卵巢综合征患者子宫内膜功能也受到一定损害。有研究证实PCOS患者子宫内膜与性激素活动、糖脂代谢和炎症反应相关的分子标志物均发生了改变。因此，研究多囊卵巢综合征患者子宫内膜功能障碍的分子机制，对探讨多囊卵巢综合征的病因及影响也具有重要意义。. 本项目分析了PCOS患者不同亚型代谢异常特征及影响因素，并进一步关注PCOS患者子宫内膜环状RNA表达谱改变，以无排卵性不孕女性作为重点研究对象，从非编码RNA的角度探索PCOS患者生殖内分泌紊乱导致子宫内膜功能调控异常的机制。通过芯片微阵列技术对女性子宫内膜不同时期环状RNA的表达变化模式进行了探索，明确PCOS女性子宫内膜circRNA异常表达规律的同时，以circ_0115118为研究重点，阐述其异常表达影响内膜功能的分子途径，建立以circ_0115118为潜在治疗靶点的PCOS诊疗策略。同时，团队又对PCOS发病机制及子宫内膜容受性调控机制进行了拓展研究，总结了生长激素对于子宫内膜的调控作用，对基因kisspeptin及其受体进行了全面探索，同时从翻译后修饰的角度对PCOS患者蛋白乙酰化修饰进行了深入分析，且从肠道微生态入手，揭示了B. vulgatus-胆汁酸-IL-22轴调控调控PCOS的具体作用机制。课题从各个角度对 PCOS 致病分子机制进行了详尽探讨，为改善PCOS患者妊娠结局提供了临床诊疗新思路。