雷公藤多苷通过调节单核/巨噬细胞功能抑制盐敏感性高血压所致肾脏损害的机制研究

Although multi-glycoside of Tripterygium wilfordii Hook F (GTW) is used widely for the treatment of chronic kidney disease (CKD), the pharmacological mechanisms are not fully elucidated. Salt-sensitive hypertension is one of major causes leading to CKD. We found that GTW attenuated renal injury in salt-sensitive hypertension, but the mechanisms are not determined. Recent studies have shown that monocyte/macrophage aggravates CKD induced by several diseases including salt-sensitive hypertension. Thus we will determine the effects of GTW on monocyte/macrophage, and its effects on renal injury using a manipulation for selective depletion of macrophages (liposome-clodronate) in salt-sensitive hypertension. Furthermore, using an in vitro culture model of monocyte/ macrophage, we will clarify the actions of triptolide, a primary active compound derived from GTW, on macrophage polarization (M1 and M2) and its signaling pathway under stimulation of inflammation. So our data will elucidate the molecular mechanisms responsible for GTW-mediated modulation of monocyte/macrophage, which may constitute the pharmacological mechanisms by which GTW attenuates renal injury in salt-sensitive hypertension. More importantly, our work will provide the solid pharmacological evidence for the use of GTW in the treatment of CKD.

尽管雷公藤多苷（GTW）已广泛用于治疗慢性肾脏病（CKD），但其药理学机制有待研究阐明。盐敏感性高血压是导致CKD的主要病因之一。我们发现GTW抑制盐敏感性高血压所致的肾脏损害，但机制不清。新近研究证实单核/巨噬细胞促进盐敏感性高血压等多种疾病所致的CKD。为此，我们将利用特异性的单核/巨噬细胞清除药（liposome-clodronate）在盐敏感性高血压动物模型上，明确GTW对单核/巨噬细胞功能的影响作用，以及该作用对肾脏损害的影响。另外，通过单核/巨噬细胞培养模型，探明在炎性因素刺激下GTW中最主要的活性物质雷公藤甲素对单核/巨噬细胞的功能表型（M1和M2）及其信号转导通路的影响。因此，本研究将阐明GTW调节单核/巨噬细胞功能的分子生物学机制，从而揭示GTW抑制盐敏感性高血压所致肾脏损害的药理学机制，并为该药用于治疗CKD提供坚实的药理学实验基础。

高血压，尤其盐敏感性高血压是造成慢性肾脏病（CKD）的主要疾病之一。但是，其具体发病机制尚不清楚。目前，大量研究证实单核/巨噬细胞在盐敏感性高血压所诱发的肾脏损害中发挥着重要的促进作用。尽管雷公藤多苷（GTW）已广泛用于治疗多种CKD，其机制主要涉及抗炎和免疫抑制作用，但具体药理学机制有待研究阐明。.本项目拟阐明GTW对盐敏感性高血压所诱发的肾脏损害的影响，并进一步探讨和阐明GTW抑制单核/巨噬细胞浸润为主的炎症反应的具体机制。.首先，通过本研究项目我们证实皮下包埋醋酸脱氧皮质酮和饮用盐水所诱发的盐敏感性高血压促进肾脏损害的发生，并同时伴有单核/巨噬细胞的浸润，GTW减轻和缓解盐敏感性高血压所诱发的肾脏损害及其单核/巨噬细胞的浸润，该研究结果提示GTW可能通过抑制单核/巨噬细胞的浸润为主的炎症反应减轻和缓解盐敏感性高血压所诱发的肾脏损害。在此基础之上，通过利用单核/巨噬细胞抑制剂即RS504393，我们进一步发现和证实GTW通过抑制单核/巨噬细胞功能减轻和缓解盐敏感性高血压所致的肾脏损害。另外，通过血管内皮细胞培养模型，我们发现在LPS刺激下GTW最主要的活性物质雷公藤甲素抑制血管内皮细胞产生炎性因子及单核细胞的粘附过程，从而抑制单核/巨噬细胞的聚集过程。最后，通过巨噬细胞培养模型，我们发现和证实雷公藤甲素通过抑制和调节巨噬细胞功能表型（M1、M2），从而改善以单核/巨噬细胞浸润为主的炎症反应。 .总之，本项目研究结果显示，GTW通过抑制单核/巨噬细胞功能减轻和缓解盐敏感性高血压所诱发的肾脏损害，同时研究结果进一步提示GTW对盐敏感性高血压所诱发的肾脏损害的保护作用其机制可能来源于其对单核/巨噬细胞聚集及其功能的调控作用。本项目的研究结果为盐敏感性高血压所诱发的肾脏损害的治疗提供了新的治疗途径，并为GTW的临床应用提供了药理学实验基础。