基于候选药物990209的抗肝癌药物研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers worldwide and seriously harm to human health. Until to now, there is no efficient chemotherapeutic agents for patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Compound 990209 is a candidate drug with significant anti-hepatoma activity, which was developed by us. However, during the preclinical phase, some shortcoming was exposed, including lower solubility, lower stability of pharmacokinetic properties and high effective dose. The preliminary results show that the possible target is the tyrosine kinase Src, which needed to be further confirmed. In this project, we will complete following works：1）Optimizing the 990209 in light of the existing problems to search for a better druggability 990209 derivatives; 2) Confirming the anti-hepatoma mechanism of candidate 990209 by the enzyme, cell and structural biology methods; 3) Founding the new lead compounds through the computer virtual screening based on the structure of 990209 and possible targets (Src) and through the rational drug design based on the crystal structure of the complex between active compound with the receptor Src. The expected goal is to develop a new field for the anti-hepatoma drug research with tyrosine kinase Src as a target and to establish the foundation for the development of effective anti-hepatoma drug.

肝癌是一种最常见的恶性肿瘤，严重危害人类健康，至今没有有效的药物治疗。990209是我们发现的一个具有显著抗肝癌活性的候选药物，临床前研究发现存在溶解度小、药代动力学性质不够稳定、有效剂量大的问题；初步的研究结果表明可能的作用靶点是酪氨酸激酶Src，有待于进一步确证。本课题计划：1）针对990209存在的问题进行优化，发现成药性更好的990209衍生物；2）通过酶、细胞和结构生物学的方法确证候选990209的抗肝癌作用机制；3）基于990209结构和可能的作用靶点Src进行计算机虚拟筛选，基于活性化合物与受体Src结合复合物的晶体结构进行合理的药物设计，由此发现新型先导化合物。预期目标是开辟以酪氨酸激酶Src为靶点的抗肝癌药物研究的新领域，为研发有效的抗肝癌药物奠定基础。

肝癌是一种最常见的恶性肿瘤，严重危害人类健康，至今没有有效的药物治疗。990209是我们发现的一个具有显著抗肝癌活性的候选药物，临床前研究发现存在溶解度小、药代动力学性质不够稳定、有效剂量大的问题；初步的研究结果表明可能的作用靶点是酪氨酸激酶Src，有待于进一步确证。. 针对990209在临床前研究中存在的问题，我们开展了多方面的研究工作，取得了如下主要研究结果： 1）发现3个化合物较990209的活性提高了6-8倍。通过对990209进行三轮结构优化，共设计合成了55个990209衍生物，从中发现多个化合物的抗肝癌活性优于990209，其中有3个化合物较990209的活性提高了6-8倍以上，目前正在对这3个化合物进行深入研究；2）通过对990209的游离碱进行成盐修饰，设计合成了12种990209的成盐衍生物，发现3种990209的盐衍生物的溶解度优于990209，其中2种盐衍生物的活性与990209相当，1种盐衍生物的活性优于990209；3）确证了990209的作用靶点是人种谷氨酸脱氢酶1（GLUD1）。在否定了原来推测的Src作用靶点后，经为990209-生物标物的合成，蛋白表达、990209-蛋白晶体复合物的培养、衍射数据采集和结构解析等一系列结构生物学手段，最终确定990209 的作用靶点之一是人种谷氨酸脱氢酶1（Glutamate Dehydrogenase 1，GDH1），这一结果为新的谷氨酸脱氢酶类抗肿瘤化合物设计奠定了很好的基础；4）发现990209衍生物TM208与地塞米松（Dex）联合使用效果非常好。联合用药是降低剂量，避免毒副作用的一种有效手段，基于这种思路，我们研究发现TM208 （50mg/kg） 与Dex(0.5mg/kg）联合使用，对裸鼠皮下移植肺癌A549肿瘤有非常好的抑制作用，远优于TM208（200 mg/kg）和Dex(0.5 mg/kg)单独用药的效果。进一步的研究正在进行中；5) 发展了多种有机合成新方法。为了制备990209衍生物的过程中，发展了多种有机合成新方法。. 基于以上研究结果，我们申请中国发明专利4项；已发表研究论文5篇，参加全国性学术会议5次；培养博士研究生2名，硕士研究生1名。