增强肝癌化学治疗候选药物dT-QX抗肿瘤活性的机制研究

Hepatocelluar Cancer (HCC) is one of the leading cancers in China with more than 300,000 death annually. Therapeutic options for advance HCC such as resection are not effective with a survival rate over 5 years below 20%. Chemotherapy has not been a good treatment choice for HCC due to serious side-effects on liver functions. Therefore, the need to develop effective drugs to treat HCC is imperative. We recently reported a novel compound dT-QX that selectively killed liver cancer cell over normal hepatocytes through the design of molecular targeting on thymidine kinases. It showed selective inhibition of DNA synthesis in liver cancer cells but not in normal hepatocytes. Thus, dT-QX is a new lead for the drug development for HCC. However, there are many challenges to be overcome for dT-QX due the complex etiology and pathology of liver cancer. The aims of this research are to investigate and regulate related molecular pathways including thymidine salvage and metabolism pathways and necroptosis pathways to enhance the potential antitumor activity of dT-QX. At the same time, a target-specific codelivering nanoformulation will be developed to overcome the heterogeneity nature of liver tumor, thus to overcome the therapeutic challenges in chemotherapy for HCC.

我国是肝癌大国，每年因肝癌死亡的病例有30 万例。现有治疗手段如手术切除等均无法有效提高中晚期肝癌病人的生存率，而化疗药物在肝癌治疗中效果均不理想且毒副作用大，因此研究高效低毒的肝癌化疗药物在医学上有重要意义。化合物dT-QX是我们针对癌细胞中胸苷激酶的异常高表达，自主合成并拥有知识产权的小分子活性化合物。其活性机理是选择性抑制肝癌细胞的核酸合成而对正常肝细胞没有毒性。因此，dT-QX化合物为肝癌化疗药物的研究提供了一个新思路。但是肝癌在临床上有着复杂多样的病因和病理特征，如何应对这一问题是化学治疗必须面临的一个挑战。本项研究的内容是以新型活性胸苷衍生物dT-QX为化疗候选药物，针对肝癌病因和病理复杂多样的特点，运用分子生物学技术研究和调控胸苷平衡和程序性坏死信号通路的相关机制，并通过靶向自组装纳米制剂和药物共输送技术来提高dT-QX的抗肿瘤效果，以克服临床肝癌化学治疗面临复杂多样性挑战。

我国是肝癌大国，每年因肝癌死亡的病例有30万例。现有治疗手段如手术切除等均无法有效提高中晚期肝癌病人的生存率，而化疗药物在肝癌治疗中效果均不理想且毒副作用大，因此研究高效低毒的肝癌化疗药物在医学上有重要意义。化合物dT-QX是我们针对癌细胞中胸苷激酶的异常高表达，自主合成并拥有知识产权的小分子活性化合物，其活性特点是选择性杀死肝癌细胞而对正常肝细胞没有毒性。因此，dT-QX化合物为肝癌化疗药物的研究提供了一个新思路，但也面临肝癌病因和病理的复杂多样的挑战。本项研究的预期目标是以胸苷衍生物dT-QX为化疗候选药物，针对肝癌病因和病理复杂多样的特点，运用分子生物学技术研究和调控相关通路和机制，并通过靶向纳米制剂输送技术提高dT-QX的抗肿瘤效果，以克服临床肝癌化学治疗面临复杂多样性挑战。通过本项目的实施，我们的研究结果揭示了胞内胸苷激酶TK1参与dT-QX的抗癌活性而高表达胸苷磷酸化酶TYMP削弱dT-QX在细胞中的生物活性，确定了过表达TYMP是临床肝癌病理样本的特征，并确认了shRNA沉默TYMP和dT-QX的联合给药方法是提高dT-QX抗癌活性而不增加正常细胞毒性的有效方案并能显著抑制肝癌肿瘤的生长；同时,我们进一步揭示了快速产生大量活性氧是dT-QX及其衍生物在低强度紫外光下杀死癌细胞的机制，尤为重要的是确立了dT-QX衍生物导致肿瘤细胞进入抗原性细胞死亡，并能产生独特的肿瘤抗原性免疫效应；在药物输送方面，我们建立了pHLIP超顺磁氧化铁纳米载药系统和cRGD靶向多肽纳米脂质体载药系统，并确认了靶向肿瘤酸性微环境的有效性以及靶向肝癌细胞的dT-QX衍生物输送。我们的这些结果确立了dT-QX衍生物是一类新型有效的化疗候选药物，并为其在肝癌化药-免疫联合治疗的应用提供了科学的依据和基础。