肾脏系膜细胞血管紧张素AT1受体和Mas受体间相互作用机制及功能研究

由于前期研究观察到肾素－血管紧张素系统（RAS）中新发现的Ang-（1-7）-Mas通路与传统ACE-AngII-AT1通路相拮抗，Ang-（1-7）-Mas通路近年倍受关注，甚至认为是RAS新药开发的靶点。然而随着研究深入却发现，激活Ang-（1-7）-Mas通路同样引起了肾脏损害，对此目前尚无解释。我们前期实验提示，两条通路间不是单纯的相互拮抗，同时激活AT1受体和Mas受体反而抑制了单一受体激活产生的效应。AT1和Mas同属GPCRs，近年来发现GPCRs能通过形成同源、异源二聚体影响细胞内信号转导过程及下游生物学效应。为此我们提出假设：AT1受体和Mas受体在激活后通过形成异源二聚体，彼此阻断细胞内信号转导通路的激活。本假设一旦证实，不仅可以解释不断增多的关于Ang-（1-7）看似相互矛盾的报道，对全面认识RAS系统的体内生物学效应，阐明RAS异常相关疾病发生发展机制都有重要意义。

肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）功能异常是糖尿病引起肾脏损害的关键因素，而近年关注的ACE2-Ang-(1-7)-Mas受体通路使得对RAS的认识更为全面和深刻。本课题研究结果证实，无论是肾小管上皮细胞还是肾小球系膜细胞，ACE2-Ang-(1-7)-Mas通路本身也具有重要的生物学功能，而激活该通路可抑制高糖引起的细胞转分化，也可抑制AngII引起的系膜细胞增殖，因此，该通路在相当程度上与ACE-AngII-AT1相拮抗而维持RAS系统的动态平衡。免疫共沉淀观察到AT1受体和Mas受体确实有异源二聚体形成，而用siRNA干扰或阻断剂抑制某一受体通路的激活可影响细胞的生物学活性则提示了RAS中ACE-AngII-AT1受体与ACE2-Ang-(1-7)-Mas受体两条通路存在细胞膜受体层面的调控，且该水平的调节对RAS维持平衡状态至关重要。高糖刺激引起肾脏氧化应激发生是导致RAS异常的重要原因，内源性的还原性气体小分子H2S生成减少可能是组织局部氧化-还原失衡的重要原因，而ROS通过转录激活因子p100调控RAS的转录与表达。