天然免疫通过DCs调节Th17获得性免疫在角膜抗真菌感染中的作用机制

Fungal keratitis is one of the most common sight-threatening diseases in developing countries, which prognosis is closely related to host immune response. This highlights the importance of better understanding both innate and acquired immunity of the cornea. Studies related to fungal keratitis mainly concentrate on the innate immunity, whereas acquired immunity and their relationship have long been neglected. In recent years, several studies reported that DCs as downstream cells of innate immunity can induce the differentiation of T cells, among which Th17 response plays a pivotal role in antifungal defense in skin and mucosa. Our team discovered that Th17 response enhanced by DCs protects cornea from fungal infection. On this basis, we intend to use confocal microscopy, RNA interference, flow cytometry and other experimental techniques to explore whether Th17 response can improve fungal keratitis through DCs and its potential mechanisms on the molecular, cellular and animal levels. It will enable us to comprehensively understand the corneal immune system, and are also of great theoretical and clinical significance in screening prime targets for treatment against the fungi.

真菌性角膜炎是发展中国家常见的致盲性眼病，其预后与宿主免疫反应密切相关，因此从天然免疫和获得性免疫双重角度揭示角膜抗真菌免疫防御机制是防治真菌感染的关键。现有研究多着眼于天然免疫在真菌性角膜炎中的作用，对获得性免疫及二者间的联系涉及甚少。研究表明树突状细胞(DC)作为天然免疫的下游细胞，可诱导初始T细胞向不同方向分化，其中Th17型免疫反应在皮肤黏膜组织中具有抵抗真菌感染的作用。我们前期研究发现Th17型免疫反应参与角膜抗真菌过程，而DCs可增强Th17型免疫反应，减轻角膜感染。在此基础上，我们拟应用共聚焦显微镜、RNA干扰、流式细胞术等实验技术，以DCs为突破口，以Th17型免疫反应为研究重点，从分子、细胞、动物多层次探讨真菌性角膜炎中天然免疫通过DCs对获得性免疫的调控机制，这将有助于我们更全面的研究角膜抗真菌免疫防御体系，并为抗真菌药物的研发提供新靶点，具有重要的临床意义和社会价值。

真菌性角膜炎是一种感染性角膜病变，具有破坏性和致盲性。目前研究发现，机体的免疫功能是抵抗真菌感染和控制病情进展的首要因素。前期研究发现天然免疫在真菌性角膜炎中发挥重要作用。此外，TSLP与树突状细胞相互作用，完成抗原递呈作用并介导了Th2型获得性免疫反应， 联结天然免疫及获得性免疫。但在真菌性角膜炎中，DCs、TSLP与Th17炎症反应之间的关系尚不清楚。在我们的研究中，烟曲霉菌刺激的DCs可以显著的驱动幼稚CD4+ T细胞增殖并促进Th17细胞因子IL-17A、IL-17F和IL-22的分泌。我们进一步研究发现烟曲霉菌刺激能够促进DCs表达和分泌TSLP。DCs分泌的TSLP通过激活JAK/STAT信号通路，进一步诱导Th17型炎症反应。使用TSLP的si RNA或JAK/STAT通路特异性抑制剂可以抑制烟曲霉菌感染的DCs诱导的Th17型炎症反应。此外，TSLP促进小鼠模型中烟曲霉菌角膜炎进展，使用JAK/STAT抑制剂或敲低TSLP能够显著逆转烟曲霉菌角膜炎发展。综上所述，烟曲霉菌刺激DCs分泌的TSLP通过激活JAK/STAT信号通路诱导烟曲霉菌角膜炎中Th17型炎症反应。我们的发现有助于阐明真菌性角膜炎发生发展的潜在机制，并且为真菌性角膜炎的临床治疗提供潜在策略。