GWAS候选SNP位点交互作用与中国北方人群肝细胞癌发生的相关性研究

Gene polymorphisms play an important role in the susceptibility to hepatocellular carcinoma (HCC). Recent years, many important SNPs have been identified by GWAS. However, the association of these genetic risk factors and their interactions with the occurence of HCC is still unknown in the northern Chinese population and requires further investigations. A total of 3000 individuals, comprising 1000 HBV-related HCC patients, 1000 non-HCC subjects with HBV infection and 1000 healthy controls, will be included in this large case-control study. The methods of molecular biology and bioinformatics will be used to determine the genotype frequencies, allele frequencies and the interactions of candidate SNPs from GWAS. This study might provide new insights to further elucidate the pathogenesis of HCC. This would also provide scientific basis in screening and prevention of high-risk groups of HCC and improve patient outcomes.

遗传易感性是影响肝细胞癌发生的重要因素。近年来，GWAS挖掘出很多与肝细胞癌发生密切相关的基因多态位点。然而，这类研究主要集中在包括中国南方人群在内的东亚人群，这些位点与中国北方人群肝细胞癌发生的相关性尚未见报道。另外，目前的GWAS仅仅解析单个位点对疾病易感性的贡献，单纯依靠这一种策略并不能在寻找复杂疾病的病因上得到根本性的突破。针对以上两点，本研究以中国北方人群为研究对象，选择GWAS筛选出的与肝细胞癌发生密切相关的多个SNP位点，利用分子生物学和生物信息学方法，比较各SNP位点在病例组和对照组组间分布情况。同时，从多位点联合作用分析、基因-环境交互作用分析等几个方面，探讨这些重要位点及其交互作用在中国北方人群肝细胞癌发生中的作用。本研究将为揭示中国北方人群肝细胞癌发生的分子生物学机制，制定肝细胞癌防治策略提供新的思路。

本研究以北方汉族人群HCC患者和慢性乙型肝炎患者为样品，选择GWAS筛选出的与肝细胞癌发生密切相关的17个SNP位点，采用LDR技术进行基因分型。利用分子生物学和生物信息学方法，研究各位点与该人群HCC发生的相关性。研究发现，KIF1B rs17401966A、STAT4 rs7574865G、HLA-DQ rs9275319A、MICA rs2596542A、 DEPDC5 rs1012068C、GLB1 rs4678680G和HLA-DQ rs9275572G与HCC发生相关（P<0.05），且可以增加发病风险（OR=1.18~1.29）。在隐性模型中， KIF1B rs17401966基因型AA能够明显增加HCC患病风险（OR =1.32，95%CI 1.11-1.58，P=0.002）；STAT4 rs7574865基因型GG能够明显增加HCC患病风险（OR =1.37，95%CI 1.15-1.64，P=0.0005）； HLA-DQ rs9275319基因型AA能够明显增加HCC患病风险（OR =1.29，95%CI 1.06-1.56，P=0.012）；MICA rs2596542基因型AA能够明显增加HCC患病风险（OR =2.01，95%CI 1.47-2.76，P<0.0001）。在显性模型中，DEPDC5 rs1012068基因型CC和AC能够明显增加HCC患病风险（OR =1.27，95%CI 1.07-1.52，P=0.007）；GLB1 rs4678680基因型GG和GT能够明显增加HCC患病风险（OR =1.31，95%CI 1.01-1.69，P=0.043）。在三种遗传模式中，HLA-DQ rs9275572等位基因G携带者均可增加HCC的患病风险。本课题将有助于阐明北方汉族人群HCC发病的分子机制，这对于这一地区人群将来HCC预防和个性化治疗提供参考信息。本项目按照课题计划任务书的内容已顺利完成，目前指导硕士研究生4名，1篇英文文章待发表。