SWI/SNF和p53网络在癌变过程中的相互作用及其机制研究

During the last 30 years, the essential roles of the chromatin remodeling complex SWI/SNF in tumor suppression has been increasingly appreciated. More and more evidences showed that many of its subunits are mutated in a variety of malignant tumors with high frequency. However, the underlying mechanisms are always unclear and thus the prognosis of associated tumors is poor. Therefore, there are pressing medical needs to sytematically and thoroughly explore the molecular mechanisms underlying SWI/SNF's tumor suppression activity. Here, based on our previous observations and according to the ammount of support granted by the NSFC, we propose to perform some tentative experiments and get some priliminary data for further investigating the interplay between SWI/SNF and P53 pathway and how this interaction affect tumorigenesis, both in vivo (using our unique transgenic mouse models) and in vitro (using primary tumor cells and established cell lines). We believe that our research will lead to better understanding tumorigenesis mechanisms of those wide-spectrum SWI/SNF-mutation-associated tumors and eventually lead to more effective therapeutic approaches.

近30年来，越来越多的证据显示染色质重塑复合物SWI/SNF在癌症发生发展中的关键作用，其多个成分在多种恶性肿瘤中发生突变且比例甚高，而相关肿瘤大多致病机制不清、对现有治疗方法不敏感，预后极差。所以，系统深入地阐明SWI/SNF突变致癌的发病机制，探索SWI/SNF和已知各种癌症相关基因及信号通路的相互关系，最大限度有效利用针对这些基因及信号通路的抗癌药物，是彻底治愈这些癌症的根本途径。在前期工作基础上，本课题将利用我们特有的转基因小鼠模型、种类广泛的癌细胞株和天津肿瘤医院丰富的临床资源，进一步深入系统地研究SWI/SNF和p53的相互关系及其在肿瘤进展中的作用机制，鉴于本课题今年只得到了基金委的一年期小额资助，我们计划先做一些探索性工作，为将来在这个方向做更深入系统的工作做准备。

SWI/SNF是一个从酵母到人保守存在的8-12个蛋白组成的复合物，通过改变染色质结构影响基因表达、DNA复制及修复等过程从而调控细胞的生理活动。SWI/SNF被发现在干细胞自我复制、组织器官分化发育、以及各效应器官行使功能等生理现象中都必不可少。而近20年的研究工作揭示，SWI/SNF是确定无疑的、与多种恶性癌症相关性极高的强效抑癌基因。而深入、系统、全面地探明其抑癌机制从而设计研发针对性的诊断标记、治疗药物对如此多的相关恶性癌症的预防、诊断、治疗都至关重要。其中，一个重要方面就是研究清楚SWI/SNF和其他主要癌症相关基因的关系以更合理有效地利用已有的针对这些基因的药物治疗SWI/SNF突变癌症。抑癌基因p53被发现在很多类型的癌症中高比率地发生突变，其功能是调控基因表达、DNA损伤修复、细胞周期和细胞凋亡从而影响正常发育、器官形成、各个成熟细胞功能；一旦突变，即导致多种疾病，尤其是各种各样的癌症。30多年来，人们对p53的各种生化及分子生物学特性、抑癌作用机制及其调节、p53调控网络（与p53相互作用蛋白、同源蛋白、上游调节蛋白、以及下游靶基因等）、正常生理功能等诸多方面进行了详尽的探索。我们的前期数据表明，SWI/SNF和P53网络有很密切的关系。因此，深入、细致、全面地在分子水平研究清楚SWI/SNF和p53通路的关系及其在癌变过程中的互动既能加深理解表观遗传是如何调控细胞周期和细胞凋亡的，也将借助对调节p53相关网络药物的研发之热顺势推动如此广谱的和SWI/SNF成分突变有关的癌症治疗，因此有很大的科学和社会意义。借助基金委这雪中送炭的16万的一年资助，我们（1）从哈佛大学医学院引进了几个相关的转基因小鼠品系并开始在天津医科大学交配、繁殖、传代；（2）我们构建或从哈佛大学等途径得到了相关细胞株和实验试剂，建立了技术平台；（3）培养了一批年轻科学研究人才；（4）发现了在SWI/SNF突变导致癌变的早期，P53急剧上升，大部分细胞死亡，极少数细胞存活；（5）发现在已成为“成熟”癌症的SWI/SNF突变细胞中，P53表达消失，但P21表达显著；诱导P53表达则导致细胞凋亡；（6）发现诱导SNF5重新表达，则导致P53表达出现和细胞死亡。这些都支持继续做下去的必要性、可行性和长远意义，这项研究正处于非常关键时期，科学和临床意义重大，热切期盼得到基金委的继续资助。