突触相关蛋白SIP30介导神经病理性痛情绪反应和相关记忆的突触机制

Our previous study at the spinal cord level, for the first time, discovered that SIP30, as a downstream target of ERK and CREB, specifically mediates the establishment and maintenance of neuropathic pain. In the meanwhile, we found that, at the cortex level, ERK/CREB signaling pathway in the rACC is necessary for pain-related aversion. More recently, we also found that SIP30 is also involved in the formation of neuropathic pain induced aversive (or repulsive) emotion and related memory. We hypothesized that SIP30 is up-regulated in ACC by the signal of peripheral nerve damage, which in turn increases the release of excitatory neurotransmitters from ACC neuron through pre-synaptic mechanism, and/or regulates the functions of AMPA and NMDA receptors through post-synaptic mechanism; therefore, mediates the formation of pain related aversive (or repulsive) emotion and memory. Our proposed study will unveil the mechanism of SIP30 involvement in the formation of pain related aversive (or repulsive) emotion and memory, and elucidate the molecular players that are involved in SIP30 function.

我们前期在脊髓水平的研究首次揭示SIP30作为ERK和CREB的下游靶标特异性介导神经病理性痛的发生和发展，同时，在皮层水平的研究证明前扣带皮层（ACC）内ERK/CREB信号通路参与痛厌恶情绪的形成。我们最近的研究进一步提示，SIP30在ACC的表达参与神经病理性痛诱导的痛厌恶情绪的形成，SIP30对ACC神经元突触传递的影响可能是该作用产生的细胞机制。我们提出如下研究假说：外周神经损伤引起伤害性信息经脊髓传入到脑，激活ACC脑区，上调SIP30表达水平；SIP30进一步通过突触前机制增加兴奋性神经递质（如谷氨酸）在ACC内的释放，或/和通过突触后机制（如通过SIP30结合蛋白或神经调质）调控AMPA或NMDA受体的功能，从而介导痛厌恶情绪和相关记忆的产生。通过本研究，我们将揭示SIP30介导痛厌恶情绪和相关记忆形成的突触机制，明确参与调控SIP30的胞内信号分子、相关蛋白和递质/调质。

我们前期在脊髓水平的研究首次揭示SIP30作为ERK和CREB的下游靶标特异性介导神经病理性痛的发生和发展，同时，在皮层水平的研究结果证明大鼠前扣带皮层ERK/CREB信号通路参与痛厌恶情绪的形成。本课题在以往研究的基础之上，进一步探讨了中枢脑内SIP30在神经损伤引起的痛厌恶情绪和相关记忆中的作用，揭示了SIP30参与痛厌恶情绪的突触机制，明确了参与调控SIP30功能的胞内信号分子、相关蛋白。我们的研究结果表明：大鼠坐骨神经慢性缩窄性压迫（CCI）引起前扣带皮层（ACC）内SIP30表达显著上升；大鼠前扣带皮层中SIP30的表达是神经损伤诱导的痛厌恶情绪和相关记忆形成所必需的；SIP30主要表达在前扣带皮层的椎体神经元中，并在突触前和突触后均有表达；突触前表达的SIP30通过增加突触前兴奋性递质谷氨酸的释放，增强mEPSC的频率，介导痛厌恶情绪的形成；突触后SIP30通过影响ACC脑区长时程突触可塑性参与痛厌恶情绪的形成；胞内PKA/ERK-CREB信号通路是SIP30介导痛厌恶情绪的上游信号通路之一；SNAP25作为SIP30相互作用蛋白参与痛厌恶情绪的形成。综上所述，大鼠前扣带皮层内SIP30是痛厌恶情绪和相关记忆形成的重要调控分子，该研究为新药开发和临床治疗提供了有价值的实验依据。