脊髓Wnt通路调控突触可塑性以及神经病理性痛进展的机制

The mechanisms of neuropathic pain are unclear, resulting in difficulty for clinical treatment. Synaptic plasticity was thought to be closely related to the chronic development of neuropathic pain. Recent reports suggested that Wnt signaling pathway is involved in synaptic plasticity, especially in the spinal pathological process after spinal cord injury. Previous research of our lab has clarified that the spinal Wnt3a—Frizzled4—β-Catenin signaling pathway was involved in the process of neuropathic pain. However, our knowledge of Wnt signaling pathway involved in neuropathic pain progress is still only piece of a jigsaw, because of a wide variety of Wnt molecules, receptors and intracellular signaling pathways. Therefore, the present research is to deepen our previous study about Wnt signaling. The present research will use the rat spinal nerve ligation (SNL)-induced neuropathic pain model to observe the variation of spatial and temporal expression of Wnt signaling pathway in the spinal cord dorsal horn at different stages of neuropathic pain. Besides, the present research will explore the mechanisms of Wnt signaling pathway involved in the regulation of spinal cord dorsal horn synaptic plasticity and clarify the role and mechanism of Wnt signaling pathway in neuropathic pain process. Finally, the present research will demonstrate the therapeutic effects on neuropathic pain by blocking Wnt signaling pathway, in order to provide a new target for basic research and clinical treatment of neuropathic pain.

神经病理性痛慢性化机制不清，给临床治疗带来困难。研究认为突触可塑性改变与神经病理性痛慢性化发展密切相关。近来报道Wnt信号通路参与了突触可塑性改变，且在脊髓阶段参与脊髓损伤等病理过程。课题组前期研究已阐明脊髓背角Wnt-3a分子作用Frizzled 4受体激活β-Catenin信号通路参与神经病理性痛慢性化过程。但由于Wnt分子、受体及胞内信号通路种类众多，目前对于Wnt信号通路参与神经病理性痛的研究仅仅是管中窥豹。因此，本项目为深化前一项目研究，将利用大鼠脊神经结扎(SNL)所致神经病理性痛模型，系统观察Wnt信号通路在神经病理性痛不同阶段大鼠脊髓背角表达的时空变化，探讨Wnt信号通路参与调节脊髓背角突触可塑性的机制，并阐明Wnt信号通路在神经病理性痛慢性化过程中的作用及机制，明确干预Wnt信号通路对治疗神经病理性痛作用，为基础研究和临床治疗神经病理性痛提供新靶点。

神经病理性痛慢性迁延，然而其机制尚不明了。以突触数量增加为表现的慢性突触可塑性变化被认为和疼痛慢性化关系密切。最近报道Wnt信号通路能够促进突触形成并参与后阶段突触可塑性。于是本项目假设：外周神经损伤后脊髓阶段释放Wnt分子，激活β-catenin信号通路，促进新生突触形成，调控慢性突触可塑性变化，从而参与神经病理性痛的慢性转化。.本项目历时四年，利用大鼠脊神经结扎所致神经病理性痛模型，综合运用行为学、形态学、分子生物学和电生理学等方法，筛选出了脊髓背角参与外周神经损伤所致神经病理性痛的Wnt分子、受体以及胞内信号通路；观察了参与外周神经损伤所致神经病理性痛的Wnt分子、受体以及相应信号通路各自的时间和空间表达特征；初步阐述了Wnt信号通路对神经病理性痛的作用以及调节脊髓背角突触可塑性改变的机制；基本明确了相关Wnt分子其特异性的受体和细胞内信号通路。.在本项目的资助下，在国际期刊发表SCI论著3篇，辅导培养研究生2人（博士研究生1人，硕士研究生1人），参加国际学术会议一次，获得部级科研成果二等奖1项（排名第三），获得学会级科研基金一项，获得学会级教学奖励一项，获得院级教学奖励一项。另外，还有相关研究论文在撰写整理中，未来将继续注明该国科金资助项目的研究论文和科研成果。.本项目率先将Wnt信号通路的研究引入了神经病理性痛研究领域，为更全面地认识神经病理性痛发生以及其突触可塑性改变开辟了新的研究思路；并首次在脊髓水平从配体到受体再到胞内信号通路，系统研究Wnt信号通路参与外周神经损伤所致神经病理性痛的作用机制，为临床治疗和预防神经病理性痛提供又一新靶点。