溶剂介导药物晶型转化的过程研究

晶型转化问题是制药化工中关注的焦点问题，溶剂往往起关键作用。本项目以卡马西平为模型，对其三类药物晶型（多晶型、拟多晶型和共晶）溶剂介导转化开展理论与实验研究。探索不同晶型在溶液中的成核与生长机理，成核往往是速率控制步骤；溶剂对晶型转化的影响是通过平衡溶解度和溶剂－溶质相互作用两方面的因素，其中溶剂－溶质相互作用在一定程度上占主导作用，尤其是其氢键作用；过程参数如温度、搅拌等在溶剂介导晶型转化过程中会改变其动力学行为，有时甚至对晶型转化起决定作用；使用离子液体作为溶剂，探索其介导药物晶型转化的创新性和可行性。实验按照溶剂性质差异建立不同溶剂组，应用过程分析技术（PAT）开展在线侦测，结合分子模拟技术研究溶剂－溶质间作用力与介导药物晶型转化的机理，基于热力学和动力学模型提出半经验半理论的溶剂筛选和工艺优化指导原则，制备目的晶型。研究成果也可为精细化工、食品、光电材料等领域提供应用基础。

晶型转化问题是制药化工中关注的焦点问题，溶剂往往起关键作用。探索不同晶型在溶液中的成核与生长机理，成核往往是速率控制步骤；溶剂对晶型转化的影响是通过平衡溶解度和溶剂－溶质相互作用两方面的因素，其中溶剂－溶质相互作用在一定程度上占主导作用，尤其是其氢键作用；过程参数如温度、搅拌等在溶剂介导晶型转化过程中会改变其动力学行为，有时甚至对晶型转化起决定作用；使用离子液体作为溶剂，探索其介导药物晶型转化的创新性和可行性。本项目以卡马西平、头孢羟氨苄、盐酸多奈哌齐等多个药物为模型，对其不同晶型的溶剂介导转化机理进行了系统深入的研究。为探索溶剂介导晶型转化的成核与成长机理，本项目从晶型分析的角度出发，建立一系列如XRD、DSC、红外、拉曼等晶型定性、定量分析表征方法，并通过单晶培养，获得卡马西平、克林霉素磷酸酯、坎地沙坦酯等药物不同晶型的分子结构，从分子角度研究溶质-溶剂相互作用，尤其是氢键的作用；随后，通过系统的溶剂分组设计正交试验，以溶解度数据的测定为基础，从热力学角度分析溶剂对于溶质的相互作用；为进一步探索溶剂介导转化的动力学过程，项目组利用过程分析技术实时监测，建立溶剂介导晶型转化的动力学模型，提出了溶剂筛选和工艺优化的指导性原则。项目组随后开展了对多种模型药物的晶型筛选和工艺优化实验对上述成果进行验证，得到了多种药物的新晶型，此外，利用上述动力学模型对溶剂介导转晶过程进行控制，成功完成了多个产品的优化工作。本项目研究成果对溶剂介导转晶过程具有较为明显的指导意义。