药物多晶型膜结晶及晶型控制与开发研究

Polymorphic compounds have different properties, which are very important for drugs. Studying the polymorphism of drugs, which can ensure the drug's physical and chemical stability, improve the bioavailability, and guard against the undesired polymorphs during the preparation and storage process. More over, polymorphism is very important for patent and registration purpose. For example, a new discovered polymorph can prolong the patent life of a drug. The study of polymorphism is an exciting scientific subject and is the important composition for the drug design, exploitation and production. Membrane crystallization technique was used to the crystallization and polymorphism control of drugs based on its unique merits (such as easy to control, decrease induction times, increase crystallization rate, reduce energy consumption of conventional solvent evaporation).In this work, the research activity aimed to explore new ways for achieving polymorphic selection during crystallization from solutions, by a combined effect of fine control of supersaturation and the stimulation of nucleation by heterogeneous activation on porous membrane surfaces.Carbamzapine, mannitol ,and amino acid were selected as the model compounds, the effect of the crystallization conditions (supersaturation, temperature, PH value, and additives) on crystallization process and polymorphism will be researched and optimized. The nucleation and growth dynamic of different polymorph will be studied, the nucleation and growth rate will be calculated based on the in-situ and off-situ measure method. Using the quantum chemistry theory, investigate the mechanics of nucleation and growth and study the influence of polymorph formation dynamic on the polymorphism.

多晶型是一种分子形成不同的晶体宏观形态的现象,对化合物特别是药物的性质影响很大，对药效好的有效晶型进行控制结晶对药品质量控制非常重要。开发一种疗效好的新晶型可作为一个附加专利,延长原有药物的专利寿命。药物多晶型的控制和新晶型的开发研究是结晶领域世界性的前沿课题。膜结晶技术因其独特的优点（易控制，诱导时间短，结晶快，能耗低）可用于药物晶体的晶型控制中，以控制多晶型药物的质量。本课题用膜结晶方法，以卡马西平、甘露醇及氨基酸物为研究体系研究：1、应用膜结晶，考察结晶条件（过饱和度、温度、pH值、提取剂和添加剂）对药物结晶过程及晶型的影响，优化结晶参数,开发出晶型控制的新方法；2、通过在线及离线工具研究不同晶型药物的成核及生长动力学，计算成核与生长速率；3、用量子化学的理论研究晶体成核和晶体生成的机理,定量考察成核、生长动力学对晶型的影响。本研究为药物多晶型的控制和开发提供理论基础和科学依据。

多晶型研究作为药物结晶领域热门及前沿性课题，受到科研工作者和医药界的广泛关注。但到目前为止，对药物多晶型的形成过程仍然不明确。膜结晶方法、研磨结晶方法等因其各自的独特优点可运用在晶型及药物质量控制的研究中。我们在自然科学基金委的资助下，以典型多晶型药物卡马西平、氨基酸、替米沙坦等为研究体系，进行了膜结晶工艺、多晶型形成及转化、晶型晶体成核及生长、研磨对晶型药物理化性质的影响几个方面的研究，并通过各种现代分析手段得到了如下主要结果：1）运用聚丙烯中空纤维膜，在接近中性的水溶液中，亚稳定晶型α-甘氨酸更易于生长。而在pH值为 6.2时，膜结晶器中溶剂蒸发速率的变化能够影响甘氨酸多晶型的收率，从而引起γ-甘氨酸的产品选择性发生变化。改变热力学和动力学控制的成核阶段，可以引起甘氨酸在稳态和亚稳态之间变化。2）运用在线聚焦反射测量仪（FBRM）和粒子成像测量仪（PVM）对正丙醇中卡马西平的冷却结晶辨析晶型的成核、生长和转化。结果发现，对于不加晶种的结晶，更易得到亚稳定晶型II，收率72%，而加晶得到稳定晶型III，收率86%。晶体的粒度分布及晶型形成受冷却速率影响较大。在结晶过程中，最初降温过快时可以观察到晶型II向晶型III的转变，其转化速率受温度影响较大，40 ℃转化最快。辨析了晶型转化过程机理。产品均含有少量晶型II，制备出纯晶型III有一定难度。3）研究了替米沙坦热力学、多晶型及假多晶型制备及分解转化动力学、溶析结晶工艺及机械研磨下晶型的转化。发现结晶最优条件为在原料液的浓度为0.033g/g，介稳区加入1.0%的晶种，加速流加溶析剂，转速为300r/min，养晶24h条件下得到的产品最优。动力学方面，通过无模型和有模型相结合的方法，得到了晶型C脱水脱甲酸阶段的活化能、指前因子、机理函数及一些热力学参数。获得了制备各种单一晶型的方法。4）研究了硫酸沙丁胺醇研磨、液体辅助研磨、冷冻干燥及和氨基酸共研磨的过程，考察产物在23.3%RH和75%RH下的稳定性。发现纯研磨、和庚烷研磨得到大部分无定形硫酸沙丁胺醇，冷冻干燥得到全部的无定形硫酸沙丁胺醇。部分或全部的无定形硫酸沙丁胺醇有一个Tg，大约为117℃。稳定性试验表明相对湿度是影响无定形硫酸沙丁胺醇的关键因素。通过这些工作，达到对药物多晶型的控制从而控制药品质量，而且对晶型的控制也可以扩展到电子、食品、生物等领域。