谷氨酸受体GluK2在吸入麻醉药七氟醚诱发的兴奋现象中的机制研究

Sevoflurane is a popular volatile agent for anesthesia induction of pediatric anesthesia. A number of reports of seizure-like movement during anesthesia induction with sevoflurane have been described, meanwhile a higher incidence of emergence agitation in children associated with sevoflurane has also been well described. Excitation of central nervous systems may produce neuronal and recognitive deficiency. Depression of neuronal activity by general anesthetics involves reduced excitatory glutamatergic neurotransmission and enhanced inhibitory neurotransmission. However, it has been reported that isoflurane, enflurane and halothane produced selective and exciting actions on GluK2.GluK2 subunit is important in synaptic transmission as well as in the epileptogenic effects of kainate. When exposed to 1% sevoflurane, the mice were also induced to exciting behaviors, which alleviated in the mice with intraperitoneal injection with NS102, the specific antagonist of GluK2 subunit. The expression of GluK2 alters in the hippocampus of mice is decreasing with days after birth, which also match our hypothesis.This study aim to examine our hypothesis that the GluK2 subunit is an important regulated target in the exciting adverse reaction induced by sevoflurane.

吸入麻醉药引起的兴奋作用很普遍，七氟醚吸入诱导期的惊厥样表现，苏醒期躁动发生率高，学龄前小儿尤为突出，不仅增加了麻醉风险，还可能诱发小儿迟发性神经及认知功能损害，但机制不清。目前认为麻醉药主要通过激动中枢抑制性受体，抑制兴奋性受体显示出镇静、催眠作用，但有报道吸入麻醉药在细胞水平对兴奋性受体GluK2具有选择性的兴奋作用，与麻醉药对中枢的抑制作用相反，而海马区GluK2介导了惊厥的发生，我们前期研究发现GluK2在幼年小鼠海马区表达多于成年小鼠，与临床上的兴奋现象在小儿发生率远高于成人的现象相符合。同时，前期研究显示小儿眼科手术七氟醚麻醉后苏醒期躁动率达63.3%，七氟醚1%吸入后小鼠会出现明显的兴奋表现，腹腔注射GluK2拮抗剂NS102后，兴奋行为减轻。所以，本课题旨在研究海马区GluK2与七氟醚诱发的异常兴奋现象之间的关系，证实GluK2是七氟醚诱发的兴奋现象的一个调控靶点。

吸入麻醉药引起的兴奋现象普遍存在，七氟烷吸入诱导期可出现惊厥样表现，而且苏醒期躁动发生率较高，学龄前小儿尤为突出，不仅增加了麻醉风险，且有报道可能诱发迟发性神经及认知功能损害风险，但机制不清。目前认为全身麻醉药主要通过激动中枢神经系统的抑制性受体，抑制兴奋性受体，从而显示出镇静、 催眠作用；但有报道吸入麻醉药氟烷、安氟醚和异氟醚在细胞水平对兴奋性受体GluK2（旧称GluR6）具有选择性兴奋作用，与麻醉药对中枢的抑制作用相反，而海马区GluK2介导了惊厥的发生。同时，我们前期研究显示小儿眼科手术七氟烷麻醉后苏醒期躁动率达63.3%，预试验结果显示1%七氟烷吸入后小鼠会出现明显的兴奋表现，腹腔注射GluK2拮抗剂NS102后，兴奋行为减轻。所以，本研究提出科学假说：“GluK2是七氟烷诱发的神经兴奋现象受体水平的一个调控靶点”。.本研究通过建模、行为学、免疫组化、电生理等技术，已经证实1.海马CA3区GluK2是七氟烷兴奋现象的一个调控靶点。七氟烷因为兴奋了兴奋性氨基酸受体GluK2，导致出现与麻醉作用相反的副作用：兴奋、躁动，甚至惊厥。为临床防治七氟烷诱发的兴奋现象提供理论基础和新的方向。2. 海马CA3区GluK2数量与年龄呈负相关，随年龄增长，海马CA3区GluK2表达减少，从而解释七氟烷引起的兴奋现象，小儿高于成人这一临床现象。3.研究使用GluK2拮抗剂海马局部注射后，对抗七氟烷兴奋现象的同时，并不影响七氟烷本身的麻醉效能，为临床新药开发提供方向。.本课题的主要研究结果发表于麻醉领域高影响因子杂志 《British Journal of Aneasthesia》（IF: 6.199）上，同时资助了有关ADHD的部分研究，相关论文正在投稿中。综上，本课题主要研究结果，为临床防治七氟烷诱发的兴奋现象以及吸入麻醉药的作用机制提供了理论依据，同时，将来可开发可通过血脑屏障的GluK2拮抗剂，防治七氟烷麻醉后的副作用，对新药研发提供了一定方向。