FGF19/SIRT7信号级联调控口腔鳞癌发生发展的生物学功能及潜在临床意义

Fibroblast growth factor (FGF) signaling pathway was recently evidenced to be implicated in tumor development, including limitless cell proliferation and tumor-associated angiogenesis. The hallmarks of cancer cells are maintained through an intrinsically modified metabolism, which is characterized by enhanced nutrient supply, energy production, and biomacromolecule synthesis. Our previous study demonstrated a crucial role of FGF19, a new member of FGF ligand family, in cancer-associated fibroblast-mediated metastasis of colorectal cancer cells. Based on these important findings, in this proposal, oral squamous cell carcinoma (OSCC) will be used as a model to further investigate the role of FGF signaling pathway in tumorigenesis. We will focus on two aims: (1) To evaluate the aberrant expression pattern of FGF19 and its downstream effector, SIRT7, in OSCC, and accordingly, to determine the role of FGF19/SIRT7 cascade in the regulation of OSCC cell proliferation and metastasis; (2) To study the molecular mechanism of FGF19/SIRT7 cascade-mediated OSCC cell proliferation and metastasis in the terms of cancer metabolic switch. This study will lead to a better understanding of the basic principles of FGF signaling pathway in the regulation of cancer initiation and development, and paves a new way in OSCC diagnosis and therapeutics.

近年注意到，成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路异常与细胞无限增殖及血管生成等多个肿瘤生物学行为密切相关。代谢转变是肿瘤的重要恶性生物学特征，能为肿瘤细胞增殖和转移提供必要的物质和能量基础。申请者以封面故事发表于Cancer Res.的论文揭示FGF家族新成员，FGF19，在肿瘤转移的信号调控网络中处于关键节点位置。但在肿瘤发生发展过程中，FGF信号通路异常否是一种普遍生物学现象，且与肿瘤代谢转变的关系都有待进一步阐明。本项目拟以我国高发的口腔鳞癌为模型，进一步研究FGF19及其下游蛋白SIRT7在肿瘤中的异常表达，以肿瘤代谢转变为切入点，阐释FGF19/SIRT7信号级联在调控口腔鳞癌细胞增殖与转移中的生物学功能及其潜在分子机制，明确其作为潜在治疗靶标的价值。本项目的实施不仅将进一步揭示FGF信号通路调控人类恶性肿瘤发生发展的共性规律，同时也将为口腔鳞癌的预防、诊断与治疗提供新的思路。

项目背景：口腔鳞癌是临床上常见的恶性肿瘤，严重危害人类健康。研究表明提高口腔鳞癌分期分级诊断准确性、控制口腔鳞癌恶性转化可有效改善患者的生存质量。为此，阐释口腔鳞癌发生发展中的关键调控分子，筛选和鉴定口腔鳞癌早期诊断治疗靶标，建立相关的预警体系具有重要意义。..主要研究内容：本项目在前期工作基础上通过扩大临床样本容量，明确了FGF19/SIRT7在口腔鳞癌发生发展过程中的病理学意义。采用分子细胞学方法结合实验动物模型，研究了FGF19/SIRT7信号级联在调控口腔鳞癌细胞增殖过程中的生物学功能，通过蛋白质组学分析研究FGF19/SIRT7信号级联的效应蛋白，并以肿瘤代谢的为切入点阐释FGF19/SIRT7信号级联调控口腔鳞癌细胞的分子机制。...重要结果：(1) FGF19/SIRT7与口腔鳞癌发生发展、患者生存与预后的关系：在本项目的研究中，我们发现FGF19/SIRT7在口腔鳞癌组织中高表达，与肿瘤分期分级，以及患者生存预后密切相关。 (2)FGF19/SIRT7调控口腔鳞癌细胞增殖的功能：体外实验表明，FGF19过表达能促进肿瘤细胞的增殖。同时，我们发现在FGF19过表达条件下，靶向干预SIRT7能抵消FGF19介导的肿瘤细胞增殖。动物荷瘤模型表明，干预FGF19/SIRT7表达能抑制口腔肿瘤细胞系的成瘤性(3) FGF19/SIRT7调控口腔鳞癌细胞代谢：我们利用MALDI-IMS技术对FGF19/SIRT7过表达的口腔鳞癌临床样本进行分析，发现脂类分子的表达谱出现异常，表明FGF19/SIRT7可能调控肿瘤细胞脂类代谢。（4）FGF19/SIRT7的下游效应蛋白：我们利用MALDI-IMS技术对FGF19/SIRT7过表达的口腔鳞癌以及癌前病变临床样本进行分析，发现NCOA7，LRP6，CYPA等多个蛋白出现异常表达。进一步研究发现，靶向干预NCOA7，LRP6或cyclophilin A表达，能影响口腔鳞癌细胞增殖。 ..科学意义：通过本项目的实施，我们明确了FGF19/SIRT7的表达与口腔鳞癌发生发展、患者生存与预后的关系，明确了FGF19/SIRT7调控口腔鳞癌细胞增殖的生物学功能及其潜在分子机制，为FGF19/SIRT7或其效应分子的转化应用提供了理论依据及实验结果支撑，为后续转化医学研究奠定了良好的基础。