钙离子信号通路在口腔鳞癌发生发展和免疫识别中的功能研究

Calcium signaling is the most important and most versatile signaling pathway in the human body. Recently, the functions of calcium signaling in the growth, death and movement of cancer cells have begun to be elucidated. To date research on the molecular mechanisms as well as the prognosis and treatment of Oral Squamous Cell Carcinoma (OSCC) remains in its infancy. Previous study of our group identified a novel calcium signaling pathway which plays essential roles in tumorigenesis and indicated critical roles of calcium signaling in oral cancers. Based on these important findings, in this proposal we will investigate the function and role of calcium signaling in OSCC. We will focus on two aims: (1). To evaluate the role of the key calcium signaling pathways in OSCC, and accordingly, to identify new pathways and effctors which are invovled in the initiation, progression and metastasis of OSCC; (2).To study the molecular mechanism of calcium signaling-mediated immunosurveillance, and to develop new strategies to induce and promote the recognition and elimination of OSCC cells by the immune system. This study will inspire a new phase of therapeutics for OSCC, one of the most common cancers in China, and shed light on the basic priciples of cancer initiation and development.

钙离子信号通路是生物体内最重要也最多能的信号通路。近年来，钙离子信号通路在肿瘤细胞增殖、凋亡和转移中的功能逐步揭示,申请人发表于CELL等杂志的论文揭示了一种新的钙信号通路对肿瘤增殖的关键作用，为研究钙信号通路在恶性肿瘤的发生发展中的作用奠定了基础。本课题将以我国高发的口腔鳞癌为模型，进一步验证关键性钙离子通路在人类恶性肿瘤中发病与防治中的作用，并探索可能的新的信号通路和作用分子，检验其在口腔鳞癌增殖和转移中的功能；同时研究钙离子信号通路介导口腔鳞癌细胞免疫监控的分子机制，并据此开发新的肿瘤免疫治疗策略。结果将为阐明口腔鳞癌的发生，指导临床的诊断、预防与治疗提供新的思路；结果也有助于阐明癌症发生发展的基本机制。

口腔颌面部癌症在发病率最高的癌症中居于第六位，其严重性和危害性极大，患者的五年生存率只有50%左右，低于大部分实体肿瘤，超过90%的口腔颌面部癌症是源自口腔黏膜的鳞状细胞癌。全世界每年新增50万例口腔颌面癌症，而我国是世界上口腔癌最高发区之一，且近年来的发病率一直处于上升趋势。 但是，现在对于口腔癌症的研究还处于较初级的阶段，主要表现在：首先，口腔癌的发病机制及从癌前病损到癌变的过渡过程都不清楚；第二，口腔癌发生发展的各个阶段的分子和细胞生物学特征的界定还不明确；第三，针对性治疗策略的开发迫切需要更进一步的研究 。因此，现阶段口腔癌的研究具有非常广阔的空间，尤其在我国具有极强的临床应用价值。为此，本项目收集口腔鳞癌临床各阶段病例标本118例，系统分析研究从口腔癌前病损到口腔癌发生及转移的不同阶段中，钙离子信号通路关键蛋白的表达情况，实现关键性钙离子信号转导通路的进一步验证以及新的信号通路和作用分子的发现，结果说明SPCA2钙离子通道在口腔鳞癌的发生发展中起着重要作用。其它钙离子基因 SPCA1、Orai1 则在正常口腔细胞和口腔肿瘤细胞中表达无显著差异，store-independent calcium entry(SICE)的主要蛋白在正常口腔细胞和口腔鳞癌细胞中差异表达很显著，蛋白水平的进一步分析显示，两种钙离子信号通路SICE 和SOCE相关蛋白的表达在不同鳞癌细胞系里存在显著差异，两种钙离子信号通路SICE 和SOCE可能在口腔鳞癌发生发展的不同阶段选择性地激活或抑制。课题组进一步分析钙离子信号通路调控口腔鳞癌细胞表面"eat me signal" CRT表达的分子机制，研究了两种介导肿瘤免疫的关键信号分子CD47和CRT在鳞癌病人样本中的表达及其与鳞癌分类和病人预后的关系。研究揭示CD47和CRT的表达与病人术后生存负相关，并对应更差的预后，另外肿瘤的大小、病理分期、有无淋巴结转移都与口腔鳞癌患者的生存预后呈负相关；肿瘤的分化程度与其呈正相关。肿瘤免疫治疗药物CD47抗体在多种实体肿瘤中均存在着良好的疗效，本课题进一步验证了该抗体在口腔鳞状细胞癌治疗中的作用，为口腔癌的免疫治疗提供基础支撑。