二苯乙烯苷抑制a-突触核蛋白的作用机制及在防治突触核蛋白病中的作用

a-Synuclein（a-syn）plays an important role in pathogenesis of multiple neurodegenerative diseases including Parkinson's disease (PD), dementia with Lewy bodies (DLB), Alzheimer's disease (AD) and multiple system atrophy (MSA), and they are also called synucleinopathies. However, these diseases lack effective drugs in clinic. Our previous studies showed that 2,3,5,4'- Tetrahydroxy-stilbene glucoside (TSG) extracted from Polygonum multiflorum inhibited a-syn overexpression and aggregation in hippocampus and cerebral cortex of APP transgenic mice and in striatum and hippocampus of aged mice. The present project will further investigate the effects of TSG on A53T a-syn transgenic mice, including motor function, and a-syn overexpression and aggregation in multiple brain regions (substantia nigra-striatum, hippocampus, cerebral cortex and brainstem) and spinal cord. For the mechanism study, we will explore the effects of TSG on production, degradation and post-translational modification of a-syn. For the study of prevention and treatment of disease, we will investigate the effects of TSG on a-syn pathology-induced mitochondria dysfunction and glial activation linking oxidative stress, nitrate stress and inflammation. The present project may provide the experimental evidance for developing new drugs to prevent and treat synucleinopathies including parkinson's disease dementia (PDD) and DLB.

a-突触核蛋白（a-syn）在神经退行性疾病的发病机制中起着重要作用，这些疾病包括帕金森病、路易小体痴呆、阿尔茨海默病、多系统萎缩等，又统称为突触核蛋白病。但目前这些疾病都缺乏有效的治疗药物。我们的前期研究发现何首乌二苯乙烯苷（TSG）能抑制APP转基因AD小鼠海马和大脑皮层a-syn过表达和聚集，抑制老年小鼠纹状体和海马a-syn过表达和聚集。本项目拟应用A53T突变型a-syn转基因小鼠，进一步研究TSG灌胃给药对模型小鼠运动功能的影响，对多个脑区（黑质纹状体、海马、大脑皮层、脑干）和脊髓a-syn 过表达和聚集的影响，在作用机制方面研究TSG对a-syn生成、降解和翻译后修饰的影响，在防治疾病方面研究TSG对a-syn病理学所致的线粒体功能障碍、胶质细胞激活以及由此引起的氧化应激、硝化应激和炎症反应的影响。本项目将为研制防治突触核蛋白病（包括帕金森病痴呆、路易体痴呆）的新药打下基础。

α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）在帕金森病（PD）、路易小体痴呆（DLB）、阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的发病机制中起着重要作用，但目前这些疾病都缺乏有效的治疗药物。我们的前期研究发现何首乌二苯乙烯苷（TSG）能抑制APP转基因AD小鼠海马和大脑皮层α-syn过表达和聚集，抑制老年小鼠纹状体和海马α-syn过表达和聚集。本项目主要研究了：（1）TSG对A53T突变型α-syn转基因小鼠的影响及其作用机制；（2）TSG对MPTP和鱼藤酮拟PD动物模型的影响；（3）增加了淫羊藿苷（ICA）对A53T突变型α-syn转基因小鼠的影响及其作用机制研究。研究结果表明：（1）TSG和ICA能够抑制A53T α-syn转基因小鼠多个脑区α-syn过表达和聚集；（2）在作用机制方面，发现TSG和ICA通过上调α-syn转基因小鼠脑内泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬系统，从而增强α-syn的降解。另一方面，TSG和ICA通过抑制α-syn转染细胞和α-syn转基因小鼠脑内α-syn的磷酸化，从而抑制α-syn的聚集。（3）发现TSG通过抑制PD动物模型黑质纹状体α-syn过表达和聚集、保护线粒体及抑制炎症反应等机制，增高多巴胺能神经元和多巴胺转运体数量，减少路易小体数量，从而减轻PD的特异病理变化。（4）TSG能够改善α-syn转基因小鼠、MPTP小鼠和鱼藤酮大鼠的运动功能。本研究阐明了TSG 和ICA抑制α-syn过表达和聚集的作用机制，明确了 TSG对PD动物模型的药效学作用，为研发防治神经退行性疾病的新药提供了实验基础，具有重要科学意义和应用前景。本项目取得的成果：发表SCI 收录论文6篇，国内核心刊文章3篇；获授权美国发明专利1项、中国发明专利1项，获国家科技进步二等奖1项。TSG（泰思胶囊）目前已进入治疗AD的III期临床试验。