中枢5-羟色胺缺乏对小鼠阿片成瘾的重要影响及其神经机制

牢固的阿片成瘾记忆的神经生物学过程及其消退是神经科学家与临床共同关注的科学前沿问题。尽管中脑多巴胺系统是毒品成瘾基础的基础，但进化上最为古老、执行复杂生理功能的中枢5-羟色胺影响毒品成瘾行为也被较广泛报道。然而，中枢5-羟色胺缺乏是否或如何影响阿片成瘾易感性和成瘾记忆尚不清楚。因此，基于本人过去工作的积累，利用合作的中枢5-羟色胺缺乏的Lmx1b条件性敲除小鼠(高度专一性损伤)，采用吗啡运动敏感化和条件位置偏爱模型试图予以回答。我们预实验发现:中枢5-HT缺失对小鼠吗啡运动敏感化模型的成瘾行为具有增强作用，却对条件位置偏爱行为(成瘾记忆)的形成无影响,但小鼠的偏爱行为却表现出牢固性且不消退。所以，拟利用电生理、行为药理学等方法对该新颖现象的受体及海马突触可塑性神经机制，及其消退机制进行深入追踪。研究结果将促进人们对5-HT通过调控海马可塑性机制影响毒品成瘾行为的理解,为预防与治疗提供新策略

戒断后的复吸常被药物相关的环境线索所触发。进化上最为古老、执行复杂生理功能的中枢5-羟色胺可能深刻影响阿片成瘾记忆。国内外尚无报道。我们成功建立了两种中枢5-HT条件性敲除小鼠（Lmx1b和Tph2），分别在胚胎期通过Pet-1启动子特异性敲除中枢中与5-HT神经元发育密切相关的Lmx1b转录因子基因和5-HT合成酶Tph2基因。并成功建立了这2种动物的自发活动敏感化和条件位置偏爱成瘾模型。在mCPP的消退实验中，我们发现与野生型对照相比，2种中枢5-HT缺失小鼠对吗啡箱的偏爱持续不消退。外源性给予5-HT缺失小鼠5-HT1A受体激动剂DPAT或5-HT能挽救这种吗啡记忆不消退的现象。进一步的研究发现在行为敏感化测试中，中枢5-HT缺失小鼠的运动敏感化行为显著高于野生型小鼠。离体脑片的海马Shaffer-CA1通路的突触可塑性研究结果发现吗啡暴露后，在中枢5-HT缺失小鼠高频刺激诱导的长时程突触增强（LTP）高于野生型小鼠且低频刺激下也诱导出LTP，这些突触可塑性的异常能够被5-HT1A受体激动剂DPAT或5-HT阻断。这些结果证明,中枢5-HT缺失和环境线索相关的成瘾记忆牢固不消退密切相关，能通过增强吗啡敏感化和改变海马突触可塑性实现,这为5-HT临床干预措施提供了重要理论基础(论文在投稿中)。