中枢5-羟色胺与抑郁间的关系-新型小鼠模型研究

随着生活节奏的加快和生存竞争压力的增大，抑郁症患者日益增多。一般认为，抑郁的发病是由于中枢神经系统内5-羟色胺（5-HT）功能下降引起的，选择性5-HT再摄取抑制剂成为目前临床上一线的抗抑郁药物。然而，关于中枢5-HT与抑郁症发病间的关系仍存在很多不明之处，很大原因是已有的动物模型存在一些明显的缺陷。采用新的技术手段制备出避开这些缺陷的动物模型，成为阐明这一问题的关键。本课题将采用时间可控的条件性基因剔除技术，制备出在成年时期下调中枢内5-HT水平的小鼠模型，对此问题展开研究。同时，制备在5-HT神经元内特异表达抑制性光敏感通道的小鼠，从另外一个侧面进行探索。通过分析这些新型小鼠模型的行为表现及其神经学基础，将为阐明中枢5-HT与抑郁发病间的关系提供新的证据。

课题采用时间可控的条件性基因敲除技术，制备出在成年时期下调中枢内5-HT 水平的小鼠模型Pet1-CreER工具小鼠，以阐明中枢5-HT与抑郁的关系，主要结果如下：.1将此小鼠模型与flox-Lmx1b小鼠杂交，得到Lmx1bflox/flox;Pet1-CreER小鼠（简称为iCKO小鼠），tamoxifen 诱导后的小鼠脑内5-HT的水平下降约40%。并进行了旷场实验、高台十字迷宫实验、黑白箱穿梭实验、新颖环境抑制摄食实验、 强迫游泳实验和悬尾实验。与对照小鼠相比，实验结果显示： iCKO小鼠的自发运动能力无异常；焦虑样行为未发生改变；在水中的不动时间比对照小鼠明显缩短；而悬尾实验显示iCKO小鼠的不动时间也减少，尽管没有达到统计学要求的水平，但也提示该小鼠的抑郁样水平是下降，而不是升高的。.2将Pet1-CreER与Rosa26-DTA小鼠杂交，得到Pet1-CreER；DTA小鼠。实现在成年时期去除小鼠脑内大部分5-HT神经元，该小鼠的抑郁样行为是下降的，并伴有成年神经元新生的改变。.综上我们的结论是：至少在小鼠脑内5-HT缺乏不是引发抑郁和焦虑样行为的必要条件，相关论文正在投稿中。.一般认为5-HT不足导致抑郁的发生，我们采用新型小鼠模型的证据不支持这一观点，与很多临床证据一致。这一结果关系到抗抑郁药物的研发方向，是该领域的一项重要发现，可以整理发表为一篇有影响力的论文。.此外，根据实验进展和最新发表的结果启发我们开展研究5-HT缺乏与孤独症相关行为学研究，取得以下初步结果：.（1）新物体识别检测结果显示Lmx1b iCKO小鼠的识别能力和对照小鼠相当。.（2）小鼠社交行为的检测显示Lmx1b iCKO小鼠和对照小鼠并无明显差异。.目前这部分实验尚未取得重要进展。..增补实验内容如下：.1.我们调查了转录因子Satb2在脑内的分布，发现其表达在部分5-HT神经元内。.2.转谷氨酰胺酶6（TGM6）与遗传性小脑变形性疾病相关，我们调查了其在脑内广泛分布，尤其在锥体外系内。.3.研究了感觉传入与胼胝体发育的关系，发现出生早期的感觉传入对胼胝体发育是必须的。.4.在MPTP诱导形成的帕金森小鼠模型中，发现特异性敲除部分传统WNT信号通路因子，对中脑多巴胺神经元有一定的保护作用。.共发表标注基金资助的SCI文章4篇。