骨髓微环境影响CD147表达及其调控多发性骨髓瘤病程恶化的相关机制

Multiple myeloma (MM) is an incurable haematological maligancy characterized by malignant expansion of plasma cells (PC) in the bone marrow (BM). MM cells depend largely on a BM microenvironment for their growth and survival. Based on our preliminary study results, we found that CD147 plays important roles in regulating of MM behavior. Moreover, Notch signaling and hypoxia have effects on the expression of CD147 in MM cells. In the current study, we further hypothesized that high-level expression of CD147 and the related physiological and morphological (mesenchymal-like) changes in disseminated MM cells are crucial steps during the trafficking of MM cells from one place to the next one in the BM. Focusing on the molecular events how Notch and hypoxia regulating CD147 in MM cells, we will perform series of in vitro and in vivo experiments to validate the roles of high-level expression of CD147 in mesenchymal-like transition during the MM cells migration in the BM niche. We believe that the results will shed light on the mechanisms underlying the malignant progression of MM in the BM and pave the way for the development of novel treatments for MM.

多发性骨髓瘤是一种浆细胞异常增生的恶性血液系肿瘤。已有的大量研究提示，骨髓瘤细胞所处的骨髓微环境对于其生长和生存具有非常重要的作用。我们的初步研究发现CD147是一个潜在的调控骨髓瘤细胞恶性病理改变的重要分子，而Notch介导的细胞间的直接接触、以及缺氧对于CD147的表达发挥着重要的调控作用。在本研究中，我们提出了进一步的研究设想：在缺氧的骨髓瘤微环境中，部分寻求迁移的骨髓瘤细胞会因为Notch信号衰减而高表达CD147分子；高表达的CD147与其他一些相关因素会引起骨髓瘤细胞发生"间质样转变"并进而成为推动骨髓瘤病理进程的重要动因。在本研究中，我们将利用体外和体内模型，在细胞与分子层面深入解析Notch和缺氧如何调控CD147的表达并藉此影响骨髓瘤细胞迁移的相关机制。通过该研究不仅可以加深我们对多发性骨髓瘤恶性病理机制的认识，同时也有望为发现新的治疗靶点提供重要的理论和实验依据。

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一种浆细胞异常增生的恶性血液系肿瘤，相关病理机制还不甚清楚。已有的大量研究提示，MM细胞所处的骨髓微环境对于其生长生存以及疾病预后具有非常重要的作用。基于我们前期预实验结果，我们推测CD147是一个潜在的调控骨髓瘤细胞恶性病理改变的重要分子。在本研究中我们围绕肿瘤微环境（如缺氧、细胞因子、细胞间的相互作用等）如何影响CD147的表达，以及CD147的表达对于MM细胞的生物学意义，以期能从这个角度来加深对于MM病理机制的理解。在本研究中，（1）我们首先调查了缺氧如何调控CD147的表达，发现缺氧能够以HIF1a依赖的方式来上调CD147在MM细胞的表达。同时，被上调表达的CD147还参与到了缺氧诱导的MM细胞所发生的EMT转变，并以此来参与MM细胞在体内的转移。（2）Notch信号通路对于CD147的表达具有负调控，Notch信号通路活化可以下调CD147的表达。由于缺氧可以活化和增强Notch信号通路，因此缺氧所活化的Notch信号通路就针对缺氧所上调的CD147表达建立了一个负反馈调节机制。（3）我们还发现，骨髓瘤重要的微环境因素IL-6也参与了对CD147的表达调控。一方面，IL-6可以通过活化SATA3信号通路来转录CD147上调CD147的表达；另一方面，IL-6还以依赖STAT3来上调部分唾液酰基转移酶的表达，并借此来影响CD147的唾液酸化修饰。我们进一步还证实CD147的唾液酸化修饰与MM细胞的粘附等能力变化密切相关。基于临床数据CoMMpass 基因表达谱分析结果还进一步明确，高水平IL-6与唾液酰基转移酶ST3GAL6的MM病人的无进展存活期PFS显著缩短。综上所述，在本研究中，我们初步证实CD147是一个重要的参与MM病理机制调控的分子，CD147的表达及其唾液酸化修饰受到骨髓微环境的调控。本研究所取得的一些结果，对于加深我们对多发性骨髓瘤恶性病理机制的认识，同时也有望为发现新的MM治疗靶点提供了重要的理论和实验依据。