唐古特山莨菪生物碱的高效制备与毒蕈碱型受体活性的构效研究

Natural products have been playing an important role as one of the major source of new drugs in the years. However, isolation natural products from plants etc. is still a challenging work. It is more difficult and challenging to isolate new alkaloids from plants in the field of plants chemistry and separation science. This project will centre on the key scientific problems in the drug discovery of natural products, get clinical effective Scopolia tangutica as an object, develop preparation methods and technology based on novel separation materials to solve the problems on selective enrichment and isolation of alkaloids from Scopolia tangutica, carry out the research on efficient isolation of alkaloids from Scopolia tangutica and structure-activity of these alkaloids with muscarinic acetylcholine receptor, aiming at the discovery of new skeleton and new compounds with highly active value. This work will provide some efficient methods for the isolation of natural alkaloids to accelerate the discovery of the natural alkaloids with low abundance and more candidates for the drug discovery. This project will be significant for the discovery of new alkaloids and drug discovery of natural products.

天然产物是新药先导化合物发现的重要资源之一，但从植物等天然复杂体系中分离制备出单体化合物是一项十分具有挑战性的工作，天然生物碱类新化合物的制备更是植物化学和分离科学领域中的巨大难题和挑战。本项目拟围绕天然产物新药发现中的关键科学问题，以临床有效的唐古特山莨菪为对象，针对其生物碱制备以及活性研究的难题，发展基于新型分离材料的制备方法和技术，解决山莨菪生物碱的富集和分离问题，开展山莨菪生物碱高效制备与毒蕈碱型受体活性构效关系研究，从而发现具有潜在药用价值的新骨架或新化合物，为生物碱类化合物的纯化分离提供高效的制备方法，加速植物中低丰度生物碱的发现，为天然产物新药发现提供具有潜在药用价值的新化合物，对于天然生物碱类新化合物的发现和天然产物新药发现研究具有重要意义。

天然产物是新药先导化合物发现的重要资源之一，但从植物等天然复杂体系中分离制备出单体化合物是一项十分具有挑战性的工作，天然生物碱类新化合物的制备更是植物化学和分离科学领域中的巨大难题和挑战。本项目围绕天然产物新药发现中的关键科学问题，以临床有效的唐古特山莨菪等为对象，针对生物碱分离纯化的难点问题，发展了5种新型分离材料，包括可调表面电荷的反相色谱分离材料、耐碱性高稳定性的C18分离材料和峰形对称的正相分离材料；在此基础上，通过考察洗脱剂种类、比例、添加剂种类和浓度等对分离的影响，发展了一种简单高效的生物碱选择性富集方法；以多种结构类型的生物碱为例，构建了3个二维正交分离体系，包括反相和正相的模式上的正交、反相模式下不同pH流动相的正交，获得了较好的峰形和载样量；对唐古特山莨菪生物碱进行液质联用分析，鉴定了53个化合物，推测了其中25个新化合物，为生物碱的目标导向制备奠定了基础；针对山莨菪生物碱，通过总生物碱的高选择性富集和四维高效制备，制备鉴定了26个生物碱化合物，其中发现一个新骨架，6个新化合物；针对其中一种含量极微的新型化合物“2-(3-甲氧基-4-羟基-苯乙烯基)-1-甲基吡咯烷”，开展了结构优化和构效关系相结合的研究，发展出一系列新型的M受体拮抗高活性分子。上述结果为生物碱类化合物的纯化分离提供了高效的制备方法，加速植物中低丰度生物碱的发现，为天然产物新药发现提供具有潜在药用价值的新化合物，对于天然生物碱类新化合物的发现和天然产物新药发现研究具有重要意义。