无机纳米药物载体影响血浆蛋白结构及功能的机理研究

With the rapid development of nanotechnology, inorganic nanocarriers in drug delivery system show great prospects and their biological effects should be highly concerned.The studies on the interaction of nano-drug carriers with plasma proteins can contribute to the understanding of the carrier's transporting, distribution, toxicity, and metabolic process in vivo.In this research, some inorganic nano-drug carriers will be selected to study the effects of the interface assembly between the carrier and plasma proteins on the biological functions of proteins.The combination of the nano-chemistry and protein biochemistry, studyies of the interaction mechanism of inorganic nano-carrier with plasma protein, establishment of the relationship between the binding interaction of inorganic nano-drug carriers with plasma proteins and the effects of the binding interaction on carrier protein function, explanation about the binding sites of the inorganic nano-drug carriers on the plasma proteins, and reflection on the biological differences of different types of inorganic nano-drug carriers from the molecular level can clarify the chemical and biological mechanism of inorganic nano-drug carriers.These studies on the toxicology of inorganic nano-drug carriers, the transduction mechanism and long-term security are of great significances to develop and research the new biomedical materials and multi-functional drug carriers in the future.

随着纳米科技的迅速发展，无机纳米药物载体在药物输送系统中展现出巨大的应用前景，其生物学效应受到广泛关注。研究纳米药物载体与血浆蛋白的相互作用，有助于理解其在生物体内转运、分配、毒理及代谢过程情况。本课题选取具有代表性的无机纳米药物载体，从载体与血浆蛋白之间的界面组装能否改变蛋白应有的功能出发，将纳米化学与蛋白质化学相结合，研究无机纳米载体影响血浆蛋白的结构及功能的机理，建立无机纳米药物载体与血浆蛋白结合和载体影响蛋白功能的关系，明确无机纳米药物载体在血浆蛋白上的结合位点，从分子水平上直观的反映出不同类型的无机纳米药物载体的生物效应的差异，阐明该类纳米材料的化学生物过程机制，对无机纳米药物载体毒理、转导机制及长期的安全性评估具有重要意义，有利于未来新型生物医用材料和多功能药物载体的开发和研究。

随着纳米科技的迅速发展，无机纳米药物载体在药物输送系统中展现出巨大的应用前景，其生物学效应受到广泛关注。本课题选用功能化碳纳米管、纳米TiO2、纳米SiO2、纳米Fe2O3及树枝状高聚物等纳米药物载体作为代表，利用荧光光谱、圆二色谱及分子模拟等技术研究纳米药物载体与血清白蛋白、纤维蛋白原、血红蛋白、过氧化氢酶等血浆中具有重要功能的蛋白的相互作用，从载体与血浆蛋白之间的界面组装能否改变蛋白应有的功能出发，研究了纳米药物载体对蛋白质二级结构和四级结构的影响，药物主要转运蛋白结合药物分子能力的影响及蛋白质的化学变性及热变性过程的影响，获取了几种纳米药物载体与蛋白质相互作用的热力学参数，通过分子模拟的方法对其相互作用进行理论验证。其中在羟基化碳纳米管与血清白蛋白相互作用的研究中发现，温度的升高，有利于羟基化碳纳米管与血清白蛋白的结合，二者主要以疏水和静电作用力为主，通过分子模拟计算发现，羟基化碳纳米管主要结合在Subdomain IIA与Subdomain IB的链接处。另外，羟基化碳纳米管的存在一定程度上降低了ANS在血清白蛋白上的结合能力，羟基化碳纳米管不利于ANS与血清白蛋白的结合；羟基化碳纳米管与血清白蛋白的结合一定程度上抑制了血清白蛋白的β-纤维化，羟基化碳纳米管未有效的阻止血清白蛋白的非酶糖基化。和碳纳米管一样，纳米TiO2与血浆蛋白之间有较强的相互作用高温有利于两者的结合，而且在血清白蛋白存在一类结合点与纳米TiO2相结合，纳米TiO2粒子的加入也促进了血清白蛋白的纤维化过程，热变性实验因为纳米TiO2浓度的增大缩短了血清白蛋白基本完全变性的时间。此外，纳米TiO2一定程度上促进过氧化氢酶的活性。在铁氧化物与血浆蛋白的相互作用研究中发现，γ-Fe2O3与纤维蛋白原存在着较强的相互作用，结合常数在107L/mol左右，蛋白的二级结构和四级结构受到破坏。另外，有关纳米SiO2及树枝状高聚物纳米药物载体与血浆蛋白也进行了相关研究和讨论。从分子水平上直观的反映出无机纳米药物载体与血浆蛋白结合机理，为阐明该类纳米材料在血液中的化学生物过程机制，转导机制及其的安全性评估具有重要意义。