纳米药物载体表面性质对其药物传递功能影响的研究

The aim of this project is to clarify the effect mechanism of surface properties (hydrophilic/hydrophobic properties, surface charge and tumor targeting) on drug delivery of drug loaded nanparticles by the study of a series of polyurethane nanocarriers with different properties, and provide a reliable basis for the further study of the polyurethane nanocarriers.. First, the reduction sensitive polyurethanes with a function of fall of MPEG, charge reverse and a tumor target are prepared respectively. Then the effect mechanism of the surface properties on drug deliver function, such as controlled drug release, cell internalization, cytotoxicity and cell apoptosis, are to be studied. After that, the effect of properties on long- circulating, bio-distribution, targeting function of these polyurethanes as well as the difference of the anti-tumor efficacy, pathology and apoptosis of tumor are to be investigated by carrying out the experiments of pharmacokinetics, bio-distribution, anti-tumor efficacy, histological and immunohistochemical analyses in vivo. By these studies, the effect mechanism of these surface properties on the drug delivery is to be clarified, which may provide a reliable basis for the further preparation of polyurethane nanocarriers that have clinical application prospect.

本课题的研究目标是通过对一系列新型的具有不同表面性质的聚氨酯纳米药物载体的研究，阐明药物载体表面性质（如：亲/疏水性、电荷和肿瘤靶向基团等）对载药纳米颗粒药物传递功能的影响机制，为后续的聚氨酯类纳米药物载体的研究提供一定的理论基础。. 首先，分别制备出具有壳分离功能、电荷翻转功能和肿瘤靶向基团的还原敏感聚氨酯纳米药物载体。其次研究载体表面性质对于载药纳米颗粒的药物控制释放、肿瘤细胞内吞、细胞毒性和细胞凋亡的影响机制。最后通过动物体内药物代谢和组织分布实验、体内肿瘤抑制实验、HE及免疫组化等实验，研究表面性质对于纳米载药颗粒体内长循环、组织分布、肿瘤靶向功能的影响，以及对于抗肿瘤效果、肿瘤组织细胞的病理及凋亡差异。通过以上研究，阐明载体表面性质对于药物传递的影响及其机制，为制备具有临床应用前景的聚氨酯纳米药物载体提供一定的理论基础和参考依据。

癌症是导致人类死亡的重要病因之一，然而，目前大多数抗癌药物生物利用率低且毒副作用大，为增强肿瘤治疗效果，降低化疗药物的毒副作用，本研究针对肿瘤组织内环境特征设计具有肿瘤微环境响应的高分子药物载体，并研究了药物载体在体外载药性能及体内的药物传递性能。在本项目中，研究团队设计开发了一系列具有良好生物相容性且具有肿瘤微环境响应的聚氨酯纳米药物载体：1）基于哌嗪基团和二噻烷基团设计的具有pH和还原敏感交联的聚氨酯载药胶束；2）基于端基苯并咪唑修饰的聚己内酯和端基环糊精修饰的葡聚糖通过主客体反应构成的pH响应的超分子两嵌段共聚物3）基于缩聚反应引入哌嗪基团和―COOH，制备具有电荷翻转功能的pH敏感聚氨酯纳米药物载体4）基于温度敏感聚氨基酸PELG7-PEG45-PELG7水凝胶设计DOX/IL2/IFN-γ药物联用体系，研究三嵌段共聚物的联合载药性能等。通过对以上体系的化学研究表明，制备的药物载体具有良好的肿瘤微环境响应功能和载药性能，生物学实验表明载体具有良好的生物相容性，可以明显改善药物的细胞内释放效率，减少药物在肝脏和肾脏内的聚集，降低药物的毒副作用，延长药物在血液内的循环时间，增强纳米药物的选择性和肿瘤治疗效果；温度敏感聚氨基酸水凝胶联合载药后，可明显提高对肿瘤的杀伤效果。以上研究结果表明，本项目开发的肿瘤微环境响应性纳米药物载体在降低化疗药物毒副作用和改善药物传递功能方面具有良好的应用前景，温度敏感聚氨基酸水凝胶可联合载药以提高肿瘤的治疗效果。本项目的研究成果共发表SCI论文4篇，申请中国发明专利1项，培养博士后1名，博士研究生1名和硕士研究生1名。