探寻抑制肾癌生长的SPOP拮抗剂

肾癌病因和致病机理未完全阐明，治疗以手术为主，放、化疗效果不佳，免疫治疗对晚期患者有一定疗效。进口靶向药物疗效较好，但费用昂贵。我们已证实：原发性和转移性肾透明细胞癌均存在SPOP过表达；另有研究证实SPOP与底物SBC结构域结合。我们在此基础上发现：①本是核蛋白的SPOP却在肾癌细胞浆累积；②SPOP降解DUSP7等含SBC结构域的细胞生长负性调控因子；③SPOP-RNAi后细胞凋亡增加、生长受抑制。我们由此设想：抑制SPOP能抑制肾癌生长。为此，本课题根据SPOP与底物SBC结构域结合特点，设计针对性拮抗剂（药物竞争性抑制原理）；用拮抗剂进行细胞学实验，筛选出合适用药浓度用药时间；之后进行裸鼠移植瘤实验，探索SPOP拮抗剂消减人肾癌移植瘤的潜能。综上，我们从肾癌SPOP异常高表达入手，在部分揭示肾癌发病机制的基础上研发拮抗剂，为开发高效肾癌靶向治疗药提供新的理论与实验依据。

肾癌致病机理复杂。前期研究发现肾癌过表达SPOP；我们通过多层次实验证明过表达SPOP是促发肾癌的关键因素，增加了对肾癌调控轴心（VHL-HIF axis）的理解；另有研究证实SPOP与底物SBC结构域结合。基于上述肾癌发生的新分子机制，我们由此设想：抑制癌蛋白SPOP能抑制肾癌生长？为此，我们设计针对性拮抗剂（前期设计包含小分子多肽和小分子化合物）；用拮抗剂进行细胞学实验和裸鼠移植瘤实验，探索SPOP拮抗剂消减人肾癌移植瘤的潜能。近三年，经过多轮筛选，我们发现拮抗剂6b能较特异抑制肾癌细胞增殖；相应动物实验进一步验证了细胞学效果；并发现抑制SPOP后PTEN等重要分子表达上调。综上，我们从肾癌SPOP异常高表达入手，在部分揭示肾癌发病机制的基础上研发拮抗剂，为今后开发高效肾癌靶向治疗药提供新的理论与实验依据。