lncRNA-TCL6在肾癌肿瘤异质性及sunitinib耐药性中的机制研究

Recent studies suggested that lncRNA is involved in cancer initiation, progression, metastasis, recurrence and drug resistance. Here we identified an lncRNA, TCL6, which low-expressed in sunitinib-resistant tumors. We found that up-regulation of lncRNA TCL6 in resistant cells resulted in a notably repressed growth upon sunitinib treatment. We found that lncRNA TCL6 was significantly associated with tumor progression and prognosis. Furthermore, we demonstrated that lncRNA TCL6 interact with β-catenin and PML. We therefore propose a hypothesis that lncRNA TCL6 may act as a key regulator of sunitinib-resistance and tumorigenesis of renal cancer by regulating β-catenin and PML. In this project, we plan to systematically study the function and the molecular mechanism of lncRNA TCL6 in renal cancer development, progression, stem cell function and sunitinib-resistance by a variety of in vitro and in vivo assays, which will uncover the mechanism of lncRNA TCL6 in ccRCC and propose a new sight to the lncRNA research in ccRCC, and which will benefit the diagnosis and treatment of ccRCC.

近年的研究表明，lncRNA在肿瘤的发生发展、转移、复发和耐药等过程中有着重要的调控作用。我们鉴定了一个新的lncRNA,即TCL6, 在耐药性肿瘤组织中低表达。上调lncRNA TCL6的表达可恢复耐药性肾癌细胞对sunitinib的敏感性，以及可抑制细胞的增殖。我们发现lncRNA TCL6在肾癌中表达降低并且与肾癌进展及患者预后密切相关。此外，我们还证实lncRNA TCL6能够与β-catenin和PML相互作用。因此，我们提出假说在肾癌发展过程中，lncRNA TCL6可能通过调节β-catenin和PML的功能，从而调节肾细胞癌的发生发展和sunitinib耐药。在此基础上，本课题拟通过一系列体内和体外实验研究lncRNA TCL6在肾癌发生发展、肿瘤干细胞以及耐药中的作用机制，为肾癌的lncRNA研究提供新的线索，并为肾癌的诊断和治疗提供新的理论依据和药物靶点。

近年的研究表明，lncRNA在肿瘤的发生发展、转移、复发和耐药等过程中有着重要的调控作用。在本项目中，我们利用肾癌来源的异种移植模型以及耐药肾癌细胞系模型筛选了一系列与肾癌发生发展相关的lncRNA,其中包括lncRNA-TCL6。我们采用了一系列体外和体内研究证实lncTCL6-β-catenin-JUP介导的信号通路是一个ccRCC发生发展机制以及肾癌舒尼替尼耐药的新调节机制。通过表达分析，我们证实lncTCL6 在 ccRCC肿瘤组织中表达较正常组织明显下调，此外，lncTCL6在舒尼替尼耐药性肾癌细胞中也是低表达。进一步功能研究发现lncTCL6在肾癌细胞中的过表达会减弱肾癌细胞的致癌能力和舒尼替尼耐药性。机制研究表明，lncTCL6可与β-catenin直接相互作用，且lncTCL6/β-catenin复合物可以与JUP的启动子结合，进而促进JUP的表达。我们还证实 JUP 作为一个新的 HIF2α 相互作用蛋白，它可以降低HIF2α 蛋白稳定性和抑制其转录激活活性。 JUP的敲低促进，而其过表达抑制肾细胞癌的致瘤性。重要的是，在临床 ccRCC 样本中发现 lncTCL6 和 JUP 的低表达，并与缺氧评分增强和治疗结果不佳相关。总之，这些发现表明 lncTCL6 可能通过调节 JUP 表达来抑制肾癌进展并调节舒尼替尼耐药性。在本项目中，我们系统地研究了lncTCL6/β-catenin/JUP通路在肾癌发生发展中的分子机制，丰富了分子生物学理论，最终为lncTCL6和JUP在ccRCC中的治疗应用做出了贡献。