Nrf2新结构域与核受体相互作用的机理和功能研究

The transcription factor NRF2 (NFE2L2) is a pivotal activator of genes encoding cytoprotective and detoxifying enzymes that protect against oxidative and eletrophilic stress. NRF2 acts by binding antioxidant response elements (AREs) in its target genes, but there is relatively limited knowledge about how it is negatively controlled. Recently we reported RXRα down-modulates cytoprotection by NRF2 by binding directly to the newly defined Neh7 domain in NRF2. In this study, we are planning to investigate the function and regulation of the Neh7 domain in NRF2 by nuclear receptors in more details. This work would lead to further understanding of the regulation and function of Nrf2 in health and disease.

Nrf2是人体抵御外来和内源有毒化合物伤害的关键转录因子。最近，本团队在Cancer Research 率先报导并命名了Nrf2新结构域Neh7,以及RXRα通过Neh7抑制Nrf2的功能研究结果。本项目拟利用我们已建立的分子、生化及细胞信号转导研究领域手段，结合模式动物与临床标本，继续深入地研究Neh7与细胞核受体的相互作用机理及生物学意义。为阐明Nrf2在肥胖、糖尿病、心血管及肿瘤等多种重大疾病发生中起的作用，提供理论依据.

Nrf2是人体抵御外来和内源有毒化合物伤害的关键转录因子。本团队2013年在Cancer Research 率先报导并命名了Nrf2新结构域Neh7,以及RXRα通过Neh7抑制Nrf2的功能研究结果。本项目利用我们已建立的分子、生化及细胞信号转导研究领域手段，继续深入地研究Neh7与细胞核受体的相互作用机理及生物学意义，为阐明Nrf2在肥胖、糖尿病、心血管及肿瘤等多种重大疾病发生中起的作用，提供理论依据。.本项目按计划进行。研究内容包括：.1).Neh7对Nrf2的转录活性、调控基因表达和酶活性的影响及相关机制研究。.2).RXR配体对Nrf2-ARE通路的作用机制研究。.3).其它核受体（以RAR为例）对Nrf2-ARE通路的抑制作用与Neh7相关性研究。.我们继续研究了Neh7对Nrf2的转录活性、调控基因表达和酶活性的影响及相关机制，以及RXR配体bexrotene对Nrf2-ARE通路的作用机制，研究结果发表在BBRC。因为我们的系列工作，应邀在生化于分子生物学领域的国际刊物BBA-MCR （IF 5.1）和BBA-MBA（IF 5.4）撰写综述各一篇。.本课题发现了无论是长型还是短型融合蛋白PML-RARα对NRF2信号通路不仅没有抑制作用，而且反过来具有激活作用；明确了融合蛋白与NRF2在细胞内的相互作用，并且确定了相互作用的位点是融合蛋白上RARα的interfinger region (IF)和C-terminal CII finger (CII)区域以及NRF2的N端结构域和Neh7。该项研究发表在FEBS Letter杂志。该研究在一定程度上解释了融合蛋白对NRF2调控的分子机制，并为进一步研究APL中耐药机制奠定了基础。本项目所建立的技术平台和人才梯队，将为今后多学科交叉合作进行药物开发和更深入的药物作用机制研究提供强有力的技术和人才支持。本项目共发表SCI收录论文12篇，论文它引83次，总影响因子21，其中影响因子大于5的论文有8篇，被BBA杂志邀请撰写综述2篇；培养博士和硕士研究生各3名，博士后出站1名。