胰岛微血管内皮细胞PARP-1基因改变对2型糖尿病胰岛功能的影响

Islet dysfunction and insulin resistance are considered as the central pathogenesis of T2DM. Recently, it has been increasing recognized that islet micovascular endothelial cells （IMECs ）also participated in the development of T2DM.Our previous study has shown the involvement of PARP-1 in IMECs injury. However, the underlying mechanisms are not completely understood. In this study,we will examine the effect of PARP-1 in IMECs on islets functions in vivo and in vitro. Thus ,to provide a novel mechanisms for T2DM and a therapeutic target in diabetes. Given the importances of PARP-1 in islet dysfunction 1)Test the changes of PARP-1 expression in IMECs of T2DM 2)Explore the effect of PARP-1 upregulation on islet function 3) Determined whether downregulation of PARP-1 may provide protect effect on islet function.

胰岛微血管内皮细胞功能障碍在2型糖尿病的发生发展中起重要作用，但机制不详。聚(ADP-核糖) 聚合酶-1（poly(ADP-ribose) polymerase,PARP-1）为一类DNA 修复酶,新近研究发现其还是一种重要的转录调节因子。我们前期研究在细胞水平上发现激活iNOS/NO通路，过量表达的NO及其下游的过氧化亚硝酸产物可损伤胰岛微血管内皮细胞，但其对胰岛功能的影响及机制尚不清楚。本课题拟应用自发性2型糖尿病动物模型和体外原代培养胰岛微血管内皮细胞研究胰岛微血管内皮细胞PARP-1基因改变对2型糖尿病胰岛功能的影响及调控机制，以全新的视角阐明T2DM发生的分子机制，并为T2DM的防治提供新靶点。该研究中主要阐明3个科学问题：1）2型糖尿病发病过程中胰岛微血管内皮细胞PARP-1基因表达是否明显上调 2） 胰岛微血管内皮细胞PARP-1基因表达上调改变对胰岛功能产生什么影响3）干预

与普食组相比，高脂喂养组的ApoE-/-小鼠血浆总胆固醇酯（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）水平明显升高（均 P<0.01），并且空腹血糖（FBG）也明显高于普食组，并且随着喂养时间的延长，糖脂代谢紊乱逐渐加重。胰岛HE切片显示高脂组胰岛淋巴细胞浸润明显加重，胰岛破坏随喂养时间增加而加剧。免疫荧光染色显示胰岛的Glucagon分泌增多，胰岛素分泌减少。而分组干预结果显示，PARP-1的抑制剂和GLP-1的应用可以减轻胰岛功能的损伤，并通过抑制粘附因子VCAM-1、P-selectin的表达，来减轻胰岛内淋巴细胞的浸润、破坏，从而改善ApoE-/-小鼠的血糖及胰岛功能。