姜黄素对2型糖尿病胰岛β细胞功能的影响及机制研究

源于姜黄素为药食两用植物化学物，对机体没有毒副作用的优势，国内外和本课题组前期研究结果显示改善胰岛素抵抗是其防治2型糖尿病的可能机制之一，但姜黄素对2型糖尿病胰岛β细胞功能缺陷是否有直接作用，至今未见报道。为此，本项目采用高糖高脂饲养腹腔注射小剂量STZ诱导2型糖尿病SD大鼠模型，棕榈酸、高浓度葡萄糖以及棕榈酸与高浓度葡萄糖混合液分别诱导三种胰岛β细胞功能受损细胞模型和初诊2型糖尿病人群，系统研究姜黄素对2型糖尿病β细胞功能缺陷的作用，从糖脂毒性及其所介导的胰岛β细胞胰岛素抵抗、凋亡等方面探讨姜黄素改善胰岛β细胞功能缺陷的机制，并比较姜黄素、姜黄素与吡格列酮联用和吡格列酮三者之间、三种体外细胞模型之间是否存在作用和机制上的差异，以期发现姜黄素作用新机理，将其尽快应用于人群提供科学依据，从而为防治2型糖尿病提供新思路。

胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷是公认的T2DM两大主要发病机制，然而胰岛β细胞功能是否正常才是T2DM发生的决定因素，保护胰岛β细胞功能对T2DM的防治意义重大。源于姜黄素为药食两用植物化学物，对机体没有毒副作用的优势，课题组和其他相关文献研究均证明姜黄素可以改善T2DM的胰岛素抵抗，但是姜黄素对胰岛β细胞功能的作用及机制研究罕见报道。T2DM的糖毒性和脂毒性是导致胰岛β细胞功能受损的主要病理机制，为此本项目采用体内动物实验和体外细胞培养实验研究姜黄素对T2DM胰岛β细胞功能损伤的改善作用，并与吡格列酮比较。然后以糖脂毒性诱导胰岛β细胞功能损伤，从胰岛β细胞自身胰岛素抵抗、凋亡和PPARγ途径探讨姜黄素改善T2DM胰岛β细胞功能损伤的机制，同时应用代谢组学方法从整体水平研究姜黄素改善T2DM大鼠胰岛β细胞功能的机制，并以TNF-α诱导INS-1细胞功能损伤从脂联素途径探讨了姜黄素改善胰岛β细胞功能损伤的机制。人群试验由于吡格列酮在临床的限制使用，而改变了研究方案。我们对T2DM患者进行的营养教育数据进行整理分析，观察T2DM血糖控制情况，以期从糖毒性的角度为下一步姜黄素联合饮食治疗防治T2DM奠定基础。体内动物实验和体外细胞培养实验结果显示姜黄素可以通过改善T2DM的糖脂代谢紊乱，进而保护胰岛β细胞功能，其效果与吡格列酮相似，两者联合未见协同效应，且起效时间较单独姜黄素短，单独吡格列酮长。姜黄素的作用机制与改善胰岛β细胞自身胰岛素抵抗、胰岛β细胞凋亡以及激活PPARγ途径和脂联素受体途径有关。代谢组学研究结果显示姜黄素干预2型糖尿病大鼠后有25种血液代谢物的含量发生了明显变化，其中有17种物质分布在9条不同代谢通路，且与糖代谢和脂代谢关系密切。营养教育可以使T2DM患者掌握正确的营养知识，改变原有的饮食态度，形成良好的饮食习惯，控制好血糖。该项目研究结果为发现姜黄素抗糖尿病作用新机制，尽快应用于人群提供科学依据，从而为防治T2DM提供新思路。