选择性HDACs选择性抑制剂及其生物学功能研究

HDAC抑制剂的研究成为抗肿瘤药物中非常活跃的研究领域，可诱导细胞死亡、分化和/或细胞周期停滞，调控宿主免疫应答和肿瘤脉管系统，影响肿瘤生长。虽然众多早期阶段的临床试验表明不同结构的HDAC具有抗肿瘤反应，但同时不良反应也有报道，产生毒性的原因可能与对HDAC各亚型选择性有关，迄今真正具有较好选择性的化合物非常有限。本课题通过建立的建立化学和药物信息挖掘平台，对己知的HDAC抑制剂结构进行碎片分析，结合HDAC药效团信息与基于酶蛋白结构的虚拟筛选，设计HDAC抑制剂虚拟靶向化合物库并进行类药分析，优选构建2-3小分子化合物库。通过分子及细胞试验，将所得结果通过建立2D、3D的QSAR模型或建立药效团模型进行优化，试图发现具有较好亚型选择性的HDAC抑制剂，并将其用于阐明复杂的HDAC的细胞调控机制。

HDAC 抑制剂可诱导细胞死亡、分化和/或细胞周期停滞，调控宿主免疫应答和肿瘤脉管系统，影响肿瘤生长。虽然众多早期阶段的临床试验表明不同结构的HDAC 具有抗肿瘤反应，但同时不良反应也有报道，产生毒性的原因可能与对HDAC 各亚型选择性有关，其研究已成为抗肿瘤药物中非常活跃的研究领域。本课题在前期研究的基础上，通过对两类不同骨架结构类型的泛HDAC 抑制剂进行深入的构效关系研究，分别发现了一类以3，4-二氢异喹啉-1（2H）-酮基为基本骨架结构的选择性I型HDACs抑制剂及以4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶为基本骨架结构的新型选择性HDAC6的抑制剂。同时，对两类抑制剂分别进行了抗肿瘤活性及生物功能研究。