新型PI3K-mTOR小分子抑制剂的研究

The PI3K/AKT/mTOR pathway is an intracellular signalling pathway important in apoptosis and overactive reducing apoptosis and allowing proliferation.The drug developers have pumped research funds into developing PI3K/mTOR inhibitors for the treatment of cancers. We recently developed a series of indazole derivatives as potent PI3K/mTOR inhibitor, which showed nanomolar activity and good bioavailability. Based on the previous research, we are intending to optimize the DMPK properties and reveal the relationship between PD biomarker and in vivo activities, meanwhile, we're hoping to discover a series of novel PI3K/mTOR inhibitors with good efficacy and safety profile.

研究发现 PI3K-Akt-mTOR信号通路在肿瘤细胞生长、增殖、侵袭和转移过程中起关键作用，开发PI3K/mTOR抑制剂成为抗肿瘤靶向治疗药物研究热点之一。本课题前期研究发现一类具有吲唑类新颖骨架的化合物，其中代表性化合物ZHY147的分子水平活性已经达到纳摩尔级别，在细胞水平显示出较强活性，具有良好的口服生物利用度，且在体内药效学评价中表现出明显的抑瘤作用。已申请中国专利（201110054443.5）。.本课题在此基础上，开展基于PK-PD性质的结构优化，揭示该类化合物结构-酶抑制活性-细胞活性-基于生物标记物的药代动力学-体内抗肿瘤活性等特性相关规律的研究。本研究将重点在于改善化合物的DMPK性质，提高化合物在肿瘤内的分布浓度及化合物细胞抗增殖活性, 期望揭示靶向肿瘤药物研究中的部分规律和获得的一类具有自主知识产权、结构新颖、体内有效且安全性良好的PI3K/mTOR抑制剂。

本研究以前期发现的先导化合物ZHY147为基础，结合文献报道的PI3K-mTOR抑制剂结构、生物活性研究、构-效关系为指导，通过应用基于碎片与效效团模型的方法，得到了体外活性与处于I期临床研究的GSK2126458相当的先导化合物ZHY260。ZHY260对PI3Kα和mTOR的IC50分别为0.99 nM和0.25 nM；对U87MG（IC50 < 27 nM）和LNCap（IC50 < 27 nM）等肿瘤细胞株表现出显著的增殖抑制活性；并具有良好的DMPK性质，口服生物利用度较高。在动物体内实验中，尽管ZHY260在10 mg/kg剂量下对U87MG荷瘤裸小鼠表现出显著的抑瘤活性（GI为83%），同时表现出较类似临床化合物较低的毒性，目前正在对该化合物进行候选物评价。