基于结构的PTP 1B选择性抑制剂的分子设计、合成和生物学功能研究

蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)1B是治疗代谢综合征及肿瘤的潜在靶标，体内活性及选择性的实现是目前PTP 1B抑制剂研究中的瓶颈。申请者在前期工作中通过理性分子设计得到了具有体内活性的全新先导结构。本项目拟对PTP 1B及其同源酶进行结构比较，并研究先导结构与酶的结合模式，以确定PTP 1B中与分子识别有关的特异性结构单元。以此为基础，采用基于结构的分子设计策略，对先导结构进行优化设计，以寻找高活性、高选择性的PTP 1B抑制剂。采用酶学抑制实验评价目标分子对PTP 1B的抑制活性，并初步评价高活性化合物对PTP酶家族的选择性及抗代谢综合征、抗肿瘤作用。本项目整合运用了多种分子模拟技术及化学合成和生物学评价的手段和方法，旨在获得新型PTP 1B选择性抑制剂，揭示抑制剂与PTP 1B选择性作用的分子机制和结构要求，为研发高效、安全的抗代谢综合征及抗肿瘤新药提供新的化学模板和理论依据。

蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)1B是研制代谢综合征治疗药物的潜在靶标，本项目的主要研究目标为整合应用多种分子模拟技术，设计、合成高活性、高选择性的PTP1B抑制剂，并初步评价其抗代谢综合征作用。在前期研究的基础上，共优化合成四个结构类型的新型PTP1B抑制剂111个，获得了具有显著的PTP1B抑制活性的新型抑制剂，进一步明确了构效关系(SAR)。此外，获得了对不同PTP酶具有较好选择性的非竞争性PTP1B抑制剂，并且发现了具有一定体内胰岛素增敏及脂代谢紊乱调节作用的四个不同结构类型的先导化合物。这些新先导结构具有自主知识产权，在化学合成上较已知抑制剂更简单易得,已申请中国发明专利三项。PTP1B选择性抑制剂的获得佐证了分子设计策略的合理有效性，并且为后续的优化合成提供了新的化合物模板和研究思路。