青春期抗精神病药处理引起的敏化效应及其神经生物学机制

In recent years, there has been a significant increase in antipsychotic use in children and adolescents with severe mental illnesses. However, research on the long-term effects and related neurobiological mechanisms of antipsychotic exposure on the brain development is lacking. Adolescence is a critical period with rapid brain development. Preclinical studies suggest various neurotransmitter systems undergo maturational changes during adolescence. Exposure to antipsychotic drug during this period also alters these neuroreceptors in unique ways. Thus there is an urgent need to evaluate the possible long-term impacts of antipsychotic medications on brain functions and to examine the underlying mechanisms. Recent studies show that repeated administration of many antipsychotic drugs in adolescence can induce a long-term antipsychotic sensitization. However, the specific neurobiological mechanisms underlying such a long-term effect have not been examined. Whether such a development of drug response patterns follows a sex-dependent way has never been explored. The proposed project will investigate the behavioral characteristics and neurobiological mechanisms underlying antipsychotic sensitization from adolescence to adulthood. We will especially focus on the dopamine D2 and serotonin 2A receptor systems in the prefrontal cortex, striatum, and hippocampus, using RT-PCR, western blotting and intracranial microinjection techniques. The effects of maternal immune activation, drug doses and sex will be elucidated as well. It is expected to contribute to knowledge regarding the behavioral and brain changes caused by early adolescent antipsychotic exposure, as well as the underlying neurobiological mechanisms. Project outcomes are expected to improve the understanding of treatment effects of antipsychotic drugs, and to positively impact clinical practice involving pediatric patients with schizophrenia and to facilitate drug development.

近年来，抗精神病药用药人群在青少年精神疾病患者中快速增加，但目前很少有研究深入关注此类药物对大脑功能的长期影响及其神经生物学机制。青春期大脑发育变化迅速，前临床研究提示在青春期用药会对神经受体功能造成特殊影响。故迫切需要考察青春期抗精神病药使用对大脑发育所造成的长期影响及并阐明其机制。最近的研究发现青春期使用抗精神病药可引起长期持续的敏化现象，然而并不清楚其产生机制以及性别差异的作用。因此，本项目将考察青春期使用抗精神病药奥氮平和利培酮引起的敏化效应的行为特征，并通过RT-PCR、免疫印迹和脑内微注射的技术考察前额叶、纹状体和海马内的5-HT2A和多巴胺D2受体系统在抗精神病药敏化中的作用机制，并揭示母体免疫激活、药物剂量以及性别等因素的效应。本项目结果将会阐明抗精神病药对大脑功能的长期影响及敏化的神经生物学机制，有助于进一步认清抗精神病药的治疗机制，并为临床用药和新药开发提供参考。

青少年精神疾病患者使用抗精神病药快速增加，药物对大脑功能的长期影响及其神经生物学机制了解不足。反复使用抗精神病药导致长期持续的敏化现象，但并不清楚其产生机制。因此本课题主要考察青春期使用抗精神病药引起的敏化效应的行为特征与生理心理机制，并通过行为药理学和脑内微注射的技术考察中枢内的五羟色胺2A（5-HT2A）和多巴胺D2受体机制及心理机制。研究结果发现：（1）青春期3周奥氮平（非典型抗精神病药）处理导致成年后奥氮平的抗精神病效应出现敏化，但并未改变成年后的焦虑、注意和社交功能；（2）激活伏隔核内的多巴胺D2受体能够逆转奥氮平对条件躲避反应的抑制效应，但是并不影响其敏化的形成发展；（3）激活内侧前额叶内的多巴胺D2受体不影响急性奥氮平对条件躲避反应抑制的效应和奥氮平敏化的形成表达；（4）五羟色胺2A受体拮抗剂MDL100907可以通过与氟哌啶醇（典型抗精神病药）发生药物间条件化而产生与氟哌啶醇类似的条件躲避反应抑制效应，但五羟色胺2A受体的拮抗并不改变氟哌啶醇的急性和慢性抗精神病效应；（5）抗精神病效应的行为学策略研究上，发现在青春期和成年阶段的强化衰减处理能在功能上起到与奥氮平类似的抗精神病效应；（6）五羟色胺2A受体激活会破坏母性行为，而同时激活或拮抗2C受体则能加强该破坏作用；（7）五羟色胺2A受体拮抗剂MDL100907自身不影响母性行为，但能加强喹吡罗（D2受体激动）对母性行为的破坏作用，而不影响氟哌啶醇（D2受体拮抗）的破坏作用；（8）开发了多功能行为检测范式，可同时检测物体、位置和社会识别记忆，能够运用于不同记忆功能的检测和药物的筛查。综合以上结果提示，青春期和成年期的抗精神病药物使用可以导致抗精神病效应的敏化，敏化与其对情绪和社会功能的影响是分离的，伏隔核D2受体参与抗精神病药的急性作用，抗精神病效应及母性行为的调控有复杂的5-HT2A 和D2受体的交互作用机制，结果将有助于阐明抗精神病药对大脑功能的长期影响及敏化的神经与心理机制。