手性季铵盐氟化物催化非活化羧酸酯的α位不对称烷基化反应研究

Asymmetric catalytic activation of unreactive chemical bonds has been a challenging and significant goal in organic synthesis. The α-C-H bonds of unactivated esters are relatively difficult to conduct nucleophilic reactions due to their high bond energy. Carboxylic esters with α-stereocenter can be found in a wide variety of naturally occurring products and pharmaceutical molecules. Therefore, it is of theoretical and practical significance to develop asymmetric α-functionalization of esters in a simple and efficient fashion. Chiral quaternary ammonium fluorides are organic catalysts with high activity developed in recent years. Their eminent basicity in aprotic solvent has been ascribed to being a convenient, organic-soluble source of naked fluoride ion. In this project, we wish to develop asymmetric α-alkylation of esters by activating the α-C-H bonds with quaternary ammonium fluorides. This proposal will focus on the study of asymmetric α-benzylation of Methyl phenylacetate and piperidine-3-carboxylates. Then we wish to apply this methodology to synthesize analogs of Anamorelin and L-163,540, which are clinically used as antitumor agents. This project is aimed to expand the application of organocatalysis on activation of unreactive chemical bonds and asymmetric synthesis of pharmaceuticals.

惰性化学键的不对称催化活化一直是有机合成领域研究的难点和重点。非活化酯基α位的C-H键因其较高的键能而使得发生不对称亲核反应较为困难。α位含有手性中心的羧酸酯在天然产物和药物分子中广泛存在。因此发展简单高效的酯基α位不对称官能团化反应具有十分重要的理论意义和实际应用价值。季铵盐氟化物是近些年发展起来的一种高活性有机催化剂，由于含有可溶于有机相的“裸露”F负离子而在非质子性溶剂中表现出非常强的碱性。本项目拟通过使用手性季铵盐氟化物催化活化酯基α位的C-H键，并发生不对称烷基化反应。主要研究苯乙酸甲酯和3-哌啶甲酸酯类化合物α位的不对称苄基化反应。之后我们拟将此方法学用于合成新型抗癌活性分子Anamorelin和化合物L-163,540的类似物。本项目旨在拓展有机催化在惰性化学键活化以及药物分子不对称合成领域的应用。

惰性化学键的不对称催化活化一直是有机合成领域研究的难点和重点。酯基α位的C-H键因其较高的键能而使得发生不对称亲核反应较为困难。α位含有手性中心的羧酸酯在天然产物和药物分子中广泛存在。因此发展简单高效的酯基α位不对称官能团化反应具有十分重要的理论意义和实际应用价值。金鸡纳生物碱骨架是一类优势的催化剂结构，基于此类骨架已经发展了许多类型的有机催化剂。其中包括有机亲核催化剂和有机相转移催化剂。本项目拟基于金鸡纳生物碱骨架进行有机催化方法学研究，主要研究金鸡纳碱相转移催化的酯基α位不对称官能团化反应以及金鸡纳碱催化的MBH碳酸酯类化合物的亲核取代反应。.主要结果如下：1.发展了金鸡纳碱催化3-哌啶甲酸酯类化合物的不对称α位苄基化反应。通过对反应条件的大量筛选，最终以较高的产率和中等的对映选择性合成了手性3-苄基哌啶甲酸酯类化合物，此类化合物是药物分子Capromorelin和Anamorelin的关键中间体。本方法的建立为这些药物分子的合成提供了一条更加简洁高效的途径。2. 实现了季铵盐催化的苯丙氨酸衍生物两种对映体的选择性合成。通过选用两种不同构型的手性季铵盐催化剂，可以以非常高的产率（最高99%）和非常高的对映选择性（最高98%）合成两种构型的苯丙氨酸衍生物，为此类非天然氨基酸的构建提供了一条实用的方法。3. 发展了金鸡纳碱催化的MBH碳酸酯类化合物的亲核氧取代反应。通过对反应条件的大量筛选，最终以高产率（最高96%）和高对映选择性（最高95%）合成了一系列各种取代的手性芳基烯丙基醚类化合物。4. 发展了金鸡纳碱催化的MBH碳酸酯类化合物的亲核胺化反应。通过对反应条件的大量筛选，最终以高产率（最高88%）和高对映选择性（最高97%）合成了一系列各种取代的手性芳基烯丙基胺类化合物。