肥胖后心肌胰岛素抵抗致心肌易损性增加及机制研究

Previous studies have indicated that endocrine and metabolic abnormalities are important factors for obese people prone to cardiovascular diseases. But our results showed for the first time that mice fed with 1.5 w high-fat diet exerted reduced myocardial insulin sensitivity without significantly increased blood glucose and plasma insulin levels, indicating that the cardiac insulin resistance (CIR) happened before endocrine and metabolic abnormalities. However, whether CIR is the initial factor for myocardial vulnerability in obesity and the underlying mechanisms are unclear. Recent studies have shown that mitochondrial function is closely related with insulin resistance and eNOS and SIRT3 are important modulators for mitochondrial function. Our preliminary data showed that myocardial eNOS Ser1177 phosphorylation and SIRT3 expression were reduced in mice fed with 1.5 w high-fat diet, indicating that the myocardial eNOS/SIRT3 signal may be involved in myocardial mitochondrial dysfunction and CIR development. Based on these results, we aimed to investigate the relationship between CIR and myocardial vulnerability in high fat diet induced obesity and the roles of eNOS and SIRT3 in CIR development, in order to further understand the pathogenesis for obese people predisposing to cardiovascular diseases and to explore early prevention strategy.

以往研究表明，肥胖相关的内分泌及代谢异常是其易发心血管疾病的重要因素；而我们首次发现，小鼠高脂饮食1.5周在血糖和血浆胰岛素尚未升高时，心肌胰岛素敏感性显著降低，提示心肌胰岛素抵抗（CIR）发生于全身内分泌及代谢异常之前。但CIR是否是肥胖后心肌易损性增加的始动因素以及诱发CIR的机制均不清楚。研究显示eNOS和SIRT3是调节骨骼肌胰岛素敏感性的重要分子。预实验结果表明，高脂饮食1.5周小鼠心肌eNOS Ser1177磷酸化降低、线粒体SIRT3表达减少；且eNOS KO小鼠心肌线粒体SIRT3表达降低，但eNOS/SIRT3信号是否参与调节心肌线粒体功能和CIR的发生发展尚不明确。本项目拟在前期基础上，阐明高脂饮食引起肥胖的过程中CIR与心肌易损性的关系，特别是eNOS和SIRT3在其中的作用及相互联系，期望为深入认识肥胖后易发心血管疾病的机理及探索早期防治策略提供新线索。

肥胖是诱发高血压和动脉粥样硬化的独立危险因素，但原因不明。近年的研究显示，血管内皮的胰岛素敏感性对于维持正常血管功能和血压稳态具有重要意义，但肥胖状态下血管内皮的胰岛素敏感性是否发生变化以及影响内皮胰岛素敏感性的关键分子机制尚不清楚。我们在拟行胃转流手术的肥胖病人、高脂诱导的肥胖小鼠和ob/ob肥胖小鼠中均发现，肥胖患者和肥胖小鼠血管对胰岛素刺激的舒张反应显著下降、SIRT3蛋白表达显著减少。进一步研究发现，SIRT3 siRNA显著抑制内皮细胞胰岛素刺激的Akt、eNOS磷酸化及NO释放，诱发内皮胰岛素抵抗；SIRT3基因敲除显著加重肥胖小鼠血管内皮依赖性的舒张功能障碍；而SIRT3过表达可改善内皮细胞胰岛素抵抗和肥胖小鼠的血管功能障碍。这些结果提示SIRT3是一个正向调节血管内皮胰岛素敏感性的关键分子。肥胖状态下SIRT3表达下降可诱发血管内皮胰岛素抵抗，导致血管功能障碍。据此发表文章1篇（Sci Rep. 2016），1篇文章处于修回二审中（JACC072517-2869），获得国家发明专利1项（一种甾体皂类化合物可通过促进SIRT3表达增加心血管胰岛素敏感性，有望应用于治疗心血管疾病的药物和/或保健品）。在本课题的资助下，我们还发现缺血和体外循环可诱发心肌胰岛素抵抗，表现为胰岛素刺激的心肌葡萄糖摄取降低、Akt和GSK-3β的磷酸化降低；而在体外循环早期给予改良极化液治疗可通过抑制己糖胺通路和蛋白质糖基化改善心肌胰岛素抵抗，减少心肌细胞凋亡，保护心脏功能。研究结果在欧洲心脏学会（ESC）科学年会和美国心脏学会（AHA）科学年会上报告，发表文章1篇（Sci Rep. 2015），获得发明专利1项(一种改良的极化液及其制备方法和应用)，正在与制药公司探讨研发使用方便且质量可靠的新型极化液。两位博士生先后获得长城会青年医师奖，课题负责人被评为陕西省青年科技新星、总后勤部优秀青年科技人才扶持对象。