乳腺癌发生发展过程中巨噬细胞glucose-serine-glycine-1-carbon代谢异常对肿瘤恶性进展的影响及其分子机制的研究

The development and outcome of malignant disease are determined by the inflammatory cell function and its interaction with host cells. Recent studies have shown that metabolic disorder in inflammatory cell has critical influence on its function in the cancer microenvironment. Previously we generated a humanized mouse model for studying the inflammatory microenvironment of breast cancer, and found glucose-serine-glycine-1-carbon metabolism of macrophages differed significantly in different inflammation types. Based on these results, we will explore the glucose-serine-glycine-1-carbon metabolic alterations of macrophages during breast cancer development and the regulatory machinery by which the metabolic disorder is controlled, uncovering the signaling pathway mediated by metabolites between macrophage and other inflammatory cells as well as tumor cells, and elucidating the metabolism regulatory networks and machineries in breast cancer development. The successful completion of this project will deepen our understanding of the metabolic regulatory nodes of macrophage in breast development, and establish the basis of developing metabolic biomarkers for disease progression, as well as therapeutic targets towards microenvironment to reverse the malignant progression.

近来的研究显示肿瘤微环境中免疫炎性细胞的代谢异常对其功能产生了关键的影响。我们前期建立了人源化的炎症微环境乳腺癌模型，发现微环境中肿瘤相关巨噬细胞glucose-serine-glycine-1-carbon代谢通路存在显著的异常。在此基础上，本研究将通过代谢组、肿瘤免疫学等手段，研究乳腺恶性进展不同阶段巨噬细胞存在的上述代谢异常及其影响巨噬细胞功能的分子机理，发现巨噬细胞以上述代谢相关代谢分子为介质的调控信号对肿瘤细胞及微环境内其他免疫细胞功能的影响，阐明乳腺癌恶性进展过程中的微环境内调控巨噬细胞上述代谢异常的信号通路及分子机制。本研究将有助于深化对肿瘤恶变过程各个阶段巨噬细胞代谢关键调控节点的认识，探讨相关代谢异常作为疾病进程的标志物和基于关键代谢调节分子的靶向治疗策略，为我们开发针对肿瘤炎性微环境，确定疾病进程的分子标志物和逆转恶性进展的靶向药物提供关键理论基础。

巨噬细胞在乳腺癌发生发展过程中起到重要作用，其主要通过向TAM极化发挥免疫抑制等功能。本课题发现乳腺癌中不同极化状态下的巨噬细胞其代谢模式存在差异。比起M0型和M1型巨噬细胞，M2型巨噬细胞和TAM的glucose-serine-glycine-1-carbon代谢通路活性较弱，而TCA循环活性则较强，这是因为M2型巨噬细胞和TAM中，PHGDH这一glucose-serine-glycine-1-carbon代谢通路的关键酶在发生了核转位，入核的PHGDH通过增强谷氨酰胺代谢酶GLS2和GLUD1的转录，增加TCA循环的流量，从而促进 M0向 TAM的极化。此外，TAM的精氨酸代谢通路比起M0型则发生了明显活化，精氨酸酶1（ARG1）的活性显著增强，抑制精氨酸代谢通路则可抑制M0型巨噬细胞向TAM转换。进一步的研究发现，ARG1的代谢产物精胺可通过p53调控TDG表达，进而通过TDG的去甲基化作用调控PPARγ的表达，最终促进TAM极化。上述研究揭示代谢对于巨噬细胞表型转换的关键调控作用，为通过靶向巨噬细胞治疗乳腺癌提供代谢新靶点。另外，我们还发现了抑制性单核细胞（MDSCs）是肥胖促进乳腺癌进展的关键因素。肥胖病人的乳腺癌样本拥有更高的MDSC丰度。此外，在高脂饮食诱导的肥胖自发乳腺癌动物模型中,高脂饮食可促进肿瘤进展，而清除MDSC则可阻断该效应。进一步，我们发现高脂饮食和肥胖诱导的胃肠道微生态紊乱可导致外周血亮氨酸浓度增加，激活骨髓髓系祖细胞mTOR信号，使其向MDSC分化，并向癌灶浸润，形成免疫抑制性的微环境以促进肿瘤进展。使用 mTOR抑制剂依维莫司能显著抑制高脂饮食及肠道菌群移植导致的 MDSC产生增加，并抑制肿瘤的发生。我们的该项研究丰富了乳腺癌病因学的理论认识的同时，也为阻断乳腺癌的发生提供了新的治疗策略和方法。