异常脂肪酸代谢在乳腺癌发生及发展过程中的作用

The success of a targeted cancer therapy depends on its ability to target the unique features of tumor cells that are distinct from those of normal cells. Comparing with normal cells, tumor cells have a lot of abnormally metabolic behaviors. Our previous data showed that disrupting of metabolic homeostasis specifically killed cancer cells. Thereby, it is critical to find out the abnormally metabolic homeostasis only existing in cancer cells, which is helpful to obtain the specific therapeutic targets of cancers. Our preliminary data suggested the existence of an ectopically metabolic homeostasis of "fatty acid synthesis- - oxidation cycle" in breast cancer cells, and that this cycle was indispensable to the growth of breast cancer cells. Perturbing the homeostasis of fatty acid metabolism by inhibiting its synthesis or oxidation effectively and specifically killed breast cancer cells. The further biochemical analysis as well as preliminary results exhibited that the fatty acid synthesis- - oxidation cycle was vital to the maintaining of the redox homeostasis in cancer cells. Moreover, in cancer cells, this metabolic cycle was tightly associated with the abnormal metabolism of glucose- - Warburg Effect (the aerobic glycogenolysis of glucose) that was taken as the core of cancer metabolism. Thereby, the in-depth study of molecular mechanism and biological essence underlying the cancer-associated fatty acid metabolic homeostasis is very important to understand the molecular and substantial foundation of the initiation and progress of breast cancers, which may help to find out the specific therapeutic targets and biologically diagnostic indicators.

癌症的成功治疗取决于靶点的特异性。和正常细胞相比，癌细胞中存在许多特异的代谢行为。我们的前期研究显示：打破代谢平衡可特异地杀死癌细胞。因此，找出癌细胞中存在的异常代谢平衡是关键，将有助于找到特异的治疗靶点。我们的前期探索结果揭示，乳腺癌细胞中存在着异常的脂肪酸合成- - -氧化循环代谢平衡，而且这个平衡对乳腺癌细胞的生长是必须的。抑制脂肪酸的合成或氧化打破这个代谢平衡能有效地、特异地杀死乳腺癌细胞。进一步的生化分析及初步的实验显示，脂肪酸合成- - -氧化代谢平衡对维护癌细胞内的氧化还原代谢平衡至关重要。而且，这个平衡和细胞中异常的葡萄糖代谢有着密切联系。葡萄糖的异常代谢- - -有氧糖酵解是癌细胞代谢的核心问题。因此，进一步研究脂肪酸异常代谢存在的分子机制及生物学意义，对了解乳腺癌发生及发展的分子机理和物质基础有十分重要的意义，有利于找到治疗乳腺的特异靶点和生物学诊断指标，而且可能有着广谱性的意义。

癌症的成功治疗取决于靶点的特异性。目前所有的抗癌靶向药物都是针对细胞信号转导途径中的靶点，由于和正常细胞相比，癌细胞中的这些靶点的活性只是多少强弱之分，因此它们的毒副作用通常都很大。癌细胞的另一个显著特征是有许多特异的代谢行为。大多数肿瘤细胞倾向于自己从头合成脂肪酸而不利用它们周围的营养中的脂肪酸，因此脂肪酸合酶FASN在大多数肿瘤细胞中高表达。然而，FASN在肿瘤细胞中的具体作用仍有待探索。. 我们以乳腺癌细胞为模型，从代谢的角度阐述乳腺癌细胞中FASN的功能。我们的研究表明抑制FASN诱导的凋亡可能和它积累的底物有密切关系。抑制FASN导致它的一个底物NADPH积累，积累的NADPH激活NADPH氧化酶（NOX）产生活性氧ROS，而ROS反过来又能通过谷胱甘肽系统来帮助维持NADPH/NADP动态平衡。不同抗氧化剂的机制不同，它们对ROS和NADPH/NADP动态平衡的影响也是不一样的。NAC是谷胱甘肽合成的一个前提，它主要是通过补充谷胱甘肽来消除ROS，因此NAC能同时降低ROS和维持NADPH/NADP动态平衡。相比之下，另外两个抗氧化剂BHA和Trolox直接清除ROS，因此会加剧NADPH/NADP平衡的紊乱。NOX的抑制剂DPI能抑制ROS的产生但促进NADPH的积累。我们的结果显示，NAC保护FASN抑制诱导的细胞死亡，而BHA、Trolox及DPI促进FASN抑制诱导的细胞死亡。综合起来考虑，FASN抑制导致的NADPH积累可能才是细胞死亡的根源，它诱导的ROS本质上能帮助细胞维持NADPH平衡，但诱导的ROS过多也可能直接导致死亡。. 近年来，FASN被认为是一个潜在的抗癌靶点，它的一些抑制剂也一直在被作为抗癌药物进行开发。在我们目前的这项研究中，我们阐述了抑制FASN导致细胞死亡的可能分子机制，我们发现NOX的抑制剂DPI能协同提高FASN抑制剂在老鼠模型上抑制肿瘤生长的能力。因此，我们的研究对把FASN开发成抗癌药物有着重要的指导意义！. 此外，在本项目的支持下，我们发表了５篇SCI论文，并获授权国家发明专利一项。重要的是，我们后续课题在研究肿瘤细胞异常脂肪酸代谢的化学本质也取得了重要进展，成果将很快发表。