血液系统恶性肿瘤中异常调节型巨噬细胞作用机制研究

肿瘤/白血病微环境如何通过异常细胞间通讯影响正常细胞的功能成为近期的热点领域，最新的"色轮"分型学说提出调节型巨噬细胞的概念，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）虽属异常调节型巨噬细胞，但不同肿瘤微环境下TAM表型功能存在巨大差异。在前一项国家自然科学基金资助下，发现了膜结合型M-CSF（mM-CSF）通过异常活化巨噬细胞在血液系统恶性肿瘤发展中起促进作用。本课题在此基础上，通过体内外模型研究血液系统恶性肿瘤细胞活化异常调节型巨噬细胞的机制，异常调节型巨噬细胞表型功能特点及其促进血液系统恶性肿瘤发展机制，并研究人类白血病标本巨噬细胞分布、表型特点，进一步阐明高表达mM-CSF的血液系统恶性肿瘤细胞与巨噬细胞间相互作用机制，揭示异常调节型巨噬细胞的形成机制、及在血液系统恶性肿瘤发展中的作用机制，具有深远的理论意义；并为研究肿瘤﹑白血病发展特点及寻找治疗新靶点提供线索。

巨噬细胞是微环境重要成分，其表型、功能极具可塑性，肿瘤相关巨噬细胞在实体肿瘤中备受关注，在白血病发展中的作用尚未阐明。本课题在前期研究的基础上，以高表达膜结合M-CSF（mM-CSF）血液肿瘤细胞为模型，探讨巨噬细胞异常活化机制及其表型特点和生物学功能。全基因表达分析发现，高表达mM-CSF血液肿瘤细胞活化的巨噬细胞，与不表达或高表达sM-CSF血液肿瘤细胞比较均有显著差异。异常活化的巨噬细胞运动、迁移能力显著改变。mM-CSF对巨噬细胞的功能性极化具有重要影响，以RAW264.7巨噬细胞系为模型首次证明，造血系统恶性肿瘤中mM-CSF可使巨噬细胞活化成为一群表达多种抗炎性细胞因子、促血管新生因子以及基质降解因子，具有IL-10high IL-12low IL-6low TNFαhigh表型特征的异常活化巨噬细胞。在完成原计划基础上，还初步证明了mM-CSF具有反向信号传递功能；高表达N187D突变型P2X7受体的血液系统恶性肿瘤细胞也可通过募集并异常活化巨噬细胞促进肿瘤的发展，从而提示白血病相关巨噬细胞对白血病发展起重要作用。本研究为深入阐明血液系统恶性肿瘤异常活化巨噬细胞的作用提供了重要的依据、线索和良好的工作基础，具有很强的理论意义和潜在应用前景。主要结果在国内外学术会议和国内核心期刊上发表，培养研究生多名。