藏族高原适应的遗传易感性研究

青藏高原作为世界第三极，尽管高寒缺氧，但有众多的生灵健康地生活在这里。而藏族是世界上居住高原时间最长的民族，在高原上经过漫长的进化和演变，发生了基因流动、基因漂移和自然选择的操作，在遗传基因上已经发生了很大的改变来适应低氧环境。因此本项目拟利用青藏高原这一天然实验室的资源优势，突破传统的研究模式，运用临床、生理、生化的调查结合分子遗传流行病学手段和技术，在西藏选择三个不同的海拔段，收集三代以上生活在此的藏族人群的各项资料并进行系统分析，研究人群对高原低氧环境良好的适应能力，找出候选基因中有利于藏族人群适应高原的多态性，分析比较不同海拔间藏族人群的遗传背景差异，为阐明高原适应机制及防治各种高原病提供理论依据；为航空、航天、潜海等低氧医学提供客观资料，也对普通医学中极带共性的缺氧问题（如心脑血管、肿瘤、呼吸系统等疾病）有重要的借鉴意义。

目的: 本项目是利用青藏高原这一天然实验室的资源优势，在西藏选择三个不同的海拔段，收集三代以上生活在此的藏族人群的各项资料并进行系统分析，研究人群对高原低氧环境良好的适应能力，找出候选基因中有利于藏族人群适应高原的多态性，分析比较不同海拔间藏族人群的遗传背景差异，为阐明高原适应机制及防治各种高原病提供理论依据；方法: 根据研究内容选择了三个海拔段，共四个地区（波密、拉萨、昌都、安多）作为本次研究采样点，共采集样本1174份。调查内容包括人口学资料、基本体征、心肺功能、血液学指标并利用候选基因策略，采用Taqman探针技术进行遗传多态性分析。结果:临床表型：分别统计比较了不同海拔之间心功能、肺功能及血液学指标的差异，发现生活在不同海拔的世居藏族在很多体现以上功能的重要指标间均有显著性差异。基因分型：选择的三个候选基因低氧诱导因子-1α、肌红蛋白和内皮型一氧化氮利用HapMap databank，低氧诱导因子-1α共选择了7个tSNPs、肌红蛋白选择了4个 tSNPs、内皮型一氧化氮基因选择了7个tSNPs位点，利用Taqman探针技术已完成了全部904例有效样本三个基因共计18个tSNPs位点的基因分型工作。其中发现在低氧诱导因子-1α基因中，随着海拔依次升高，rs2301113位点的A等位基因频率和rs2301104位点的G等位基因频率依次增加。在藏族人群，rs2301113基因型不同个体间的血氧饱和度存在显著性差异。A等位基因频率的增加与血氧饱和度减少存在关联性，与年龄、性别、海拔等无关。而其他两个候选基因未发现差异显著的位点。所以根据我们的前期研究结果和参照项目评审专家的建议，及时增加了目前研究报道最多的可能对藏族高原低氧适应具有重要贡献的2个候选基因，即EPAS1（HIF-2a）的8个和EGLN1的 9个tagSNP做基因分型。我们检测到EPAS1的4个tSNPs和世居藏族中的高海拔水平之间具有显著的关联。基因型和等位基因在不同海拔人群中分布不同。应用Bonferroni校正后，结果仍然显著。结论：我们的研究结果初步论证了西藏生活在不同海拔的藏族人群，经过世代不同自然选择的压力，世居藏族人群内部也出现了不同的遗传分化，导致机体对低氧的刺激出现不同的低氧适应模型，特别是表型特征出现了明显的不同。但因高原适应其遗传背景较为复杂，我们还需从多方位、多角度对此进行更为