脊髓调节对房颤犬心电生理的影响及其分子机制的实验研究

Atrial Fibrillation (Af) has been one of the biggest challenges of cardiologists for its high mobidity. Current medication of Af has lots of problem while ablation and MAZE procedure remain high-risky and high recurrent rate, cardiologists are calling a more efficient, safer but cheaper solution for Af. Unbalance of autonomic nerve system(ANS) tension of the heart plays an important role in development and progression of Af. Spinal cord stimulation (SCS) , a new technology which could regulate sympathetic and parasympathetic tension by releasing high frequency electrical stimulation on target spinal segment, is a hopeful treatment of Af when applied to thoracic spinal cord and regular heart’s ANS tension. In this study, SCS would be applied in canine Af model, by stimulating the neck thoracic segment of spinal cord. SCS would be applied at different frequency and time durations on 3 groups: SCS group, sham operated control group and blank control group. Frequency and lasting duration of Af episodes, atrial excitability cycle and atrial wavelength would be compared among 3 groups. We aimed to explore feasibility and methodology, as well as the possible mechanism of SCS in Af patients, and develop a new strategy in Af control.

心房颤动（Af）病死病残率高、药物治疗进展缓慢，经导管消融和外科迷宫手术存在严重并发症风险和复发率高等缺陷。探索更高效、安全、简便、经济的Af新疗法必要而紧迫。心脏自主神经（ANS）张力失衡在Af发生和持续中有重要作用，颈胸段脊髓是调节ANS的重要结构，脊髓调节技术（SCS）向特定脊髓节段发放低能量、高频率电刺激将改变对应靶组织中ANS张力的平衡，提示SCS有可能通过调节ANS，使AF不易发作或不易持续，降低Af的易感性。本研究拟对成功制作的犬Af模型实施颈胸段SCS，分别与空白对照组和假手术阳性对照组比较，观察不同刺激强度、频率和持续时间的脊髓调节，对犬Af发作频度、持续时间、心房兴奋周期、心房肌波长等有无影响，评估SCS治疗 Af的可行性和方法学，探讨其可能的显效机理及其分子机制，为寻找新的Af治疗策略提供科学依据。

心房颤动（Atrial Fibrillation ，AF）是临床上最常见的心律失常，已逐渐成为一种心血管流行病，具有较高的发病率及病死、病残率，其疾病本身及其并发症，严重威胁人们健康。多项研究提示，自主神经张力失衡引发心脏电-解剖重构，在AF的发生和维持中扮演重要角色，参与了房颤的发生与维持。脊髓电刺激(Spinal Cord Stimulation ,SCS)治疗可通过向特定脊髓节段发放低能量、高频率的电刺激，调控机体自主神经活性与自主神经张力的平衡，提示干预自主神经系统的活性与张力可治疗心房颤动。通过干预外在自主神经（ECN）的方式，向外在自主神经所在的特定脊髓节段释放能量进行电刺激来治疗心房颤动具有巨大的潜力与前景。通过对比格犬心房颤动模型实施脊髓电刺激治疗，观察脊髓电刺激治疗对治疗心房颤动的可行性及治疗效果，深入探讨其方法学及可能的显效机制，为探索心房颤动的治疗新策略，开拓新的治疗靶点提供科学依据。采用Label free蛋白质非标记定量技术分析AF组、SCS组及空白组实验犬血清标本中蛋白表达量的差异，初筛在SCS干预AF过程中，具有指导意义、可发挥关键作用的的生物标记蛋白。对AF组、SCS组及空白组实验犬心房肌组织采用转录组测序的方法，通过对整体基因表达水平进行分析，对组间具有表达差异的基因进行筛选，挑选出差异基因，应用生物信息学分析方法找出差异基因显著富集的GO和KEGG条目。通过本研究运用快速心房起搏可成功建立稳定的心房颤动模型。 运用植入式心电监测器（Reveal LINQ）实时动态监测房颤负荷，可提高实验监测效率。通过运用SCS干预心房颤动实验犬，是安全、可行、有效的，可减缓左心房的重构，对心房颤动导致的心房重构具有改善作用。通过运用Label free定量蛋白质组学初筛在SCS干预AF过程中差异表达蛋白，KNG1 、CFP、C1R、SERPINA4等差异表达的蛋白与该干预过程可能具有相关性。转录组测序筛选出在SCS干预AF实验犬过程中，存在多个差异表达基因，并筛选出在SCS治疗AF实验犬的显效机制中可能具有调控作用的通路，即Peroxisome信号通路及Primary bile acid biosynthesis信号通路。初筛具有指导意义、可发挥关键作用的差异蛋白、差异基因，有望后续通过深入研究，开拓新靶点。