MicroRNA调控线粒体能量代谢增强颏舌肌功能的实验研究

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是一种以睡眠期间上气道发生反复阻塞为特征的呼吸紊乱现象，易诱发多种心脑血管疾病导致患者死亡。以颏舌肌为代表的上气道扩张肌功能异常是诱发OSAHS的主要原因。而导致骨骼肌功能异常的重要因素就是线粒体能量代谢紊乱。miRNAs是具有临床应用前景的一种靶向小RNA，能够从转录后水平调控线粒体的能量代谢平衡，然而其分子机制尚不明确。本课题拟通过miRNAs芯片，生物信息学分析，荧光素酶活性检测等方法，从低氧特异性miRNAs的筛选、miRNAs调控线粒体功能、以及体内miRNAs对颏舌肌功能的影响三个方面探讨miRNAs、线粒体能量代谢及颏舌肌功能之间的关系。本研究不但为miRNAs治疗OSAHS提供了一种新的思路，而且为miRNAs治疗其它肌肉退行性疾病提供了一定的参考，同时也丰富了线粒体能量代谢的相关研究内容，具有重要的理论与临床研究意义。

本课题组围绕主要研究内容及预期目标，开展了以下几方面的研究工作：① 低氧动物模型颏舌肌组织收缩性明显低于正常对照组，HE染色显示低氧组肌肉纤维萎缩明显，且颏舌肌中的肌肉卫星细胞（MuSCs）增殖及成肌分化能力均下降；② 通过microRNA芯片筛选发现，低氧环境下MuSCs中miR-17，miR-18a，miR-19a及miR-20a表达下降；③ 转染miR-17 mimics上调miR-17的表达可以明显改善低氧环境中MuSCs的增殖及成肌分化能力；④ 通过荧光素酶报告基因检测，我们确定COX7A2L可能为miR-17的靶基因，而COX7A2L与细胞色素C（反映线粒体功能的指标）表达量呈正比，从而使线粒体功能下降，进而导致MuSCs功能的下降；⑤ 体内注射miR-17 Agomir后，能够明显恢复低氧颏舌肌组织的肌纤维结构，同时降低其靶基因COX7A2L的表达量；⑥ 我们发现低氧环境中MuSCs自噬水平升高，而使用氯喹阻断自噬后，细胞色素C表达明显升高，使得线粒体功能下降，进而导致MuSCs功能的下降；⑦ 在低氧模型肌肉组织、MuSCs以及低氧培养的MuSCs中表达均明显升高，同时组蛋白甲基转移酶EZH2表达也明显增加，使用EZH2抑制剂DZNep能够明显恢复环境下MuSCs中pri-miR-17的表达量以及成肌分化能力；⑧ 发表中文4篇，SCI5篇，其中第一作者SCI 4篇，总计IF=16.62，其中IF>5.0 SCI 1篇（Scitific Reports）；⑨ 培养硕士2名；⑨ 参加国际特邀学术报告1次，国内特邀学术报告4次。