具有抑制HR修复功能的新型PARP-1抑制剂的设计、合成及活性研究

It is suggested that PARP-1 inhibitors could be used not only as chemotherapy sensitizers but also as single agents to selectively kill cancer cells which have defective in DNA repair, so research of PARP-1 inhibitors is significant. Traditional PARP-1 inhibitors have limited PARP-1 traping activity, and resistance has seriously influenced their clinical applications. Via summarying related literature, it is found that RAD51 plays an important role in the resistance process. According to structure-activity relationships of traditionalinhibitors and techniques in computer-aided drug design, the subject is to improve the trapping activity of the structure in the retain the basic pharmacophore groups of inhibitors of PARP-1 and RAD51,that is , the compounds should occupy the groups that can form π-πstacking. Design and synthesis of 150 new compounds,researchmolecular mechanism and complete structure-activity relationship of these compounds. Determine three to five compounds in vivo pharmacodynamics and toxicity evaluationin order to get 1 to 2 candidate compounds.Further study of the molecular mechanism of PARP-1-mediated anticancer drugs tomake a foundation to molecular targeted anticancer drugs research.

PARP-1抑制剂既可用作化疗增敏剂，亦可用于治疗修复基因缺陷的恶性肿瘤，因此PARP-1抑制剂的研究具有重要意义。传统PARP-1抑制剂“捕获”能力有限，同时耐药性的产生已成为限制传统PARP-1抑制剂临床应用的最大问题。通过文献总结耐药机制，发现RAD51在耐药过程中发挥着重要的作用。因此，我们根据传统抑制剂的构效关系和计算机辅助药物设计原理，在化合物中同时保留PARP-1和RAD51抑制剂的基本药效团，再引入能与D-Loop上Tyr889形成π-π相互作用芳香基团以提高其对PARP-1的“捕获”能力，期望发现具有抗耐药活性的强效PARP-1抑制剂。依据以上思路设计与合成150个新化合物，期望完整此类化合物的构效关系，确定3～5个化合物进行体内药效学、毒理性及成药性评价，并选择1~2个化合物进一步研究PARP-1介导的抗肿瘤分子调控机制以及耐药机制，为分子靶向抗肿瘤药物研究奠定基础。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）是人体内一类重要的DNA修复酶，主要通过碱基切除修复途径对DNA单链断裂进行修复，已成为近年来癌症治疗领域非常重要的作用靶点。然而，最新临床研究发现，上市的PARP-1抑制剂已经产生一定的耐药性，影响临床治疗效果。如何设计具有克服耐药性的，高效低毒的新型PARP-1抑制剂已经成为目前最核心问题。.本项目按照研究计划开展研究工作，以传统PARP-1抑制剂Olaparib和ABT-888为先导化合物，在BMN-673的PARP-1捕获机制，以及保留基本药效团结构的基础上，结合计算机辅助药物设计，设计并合成了具有捕获机制的PARP-1抑制剂共计191个全新结构的PARP-1抑制剂化合物（原计划合成120个）。所合成化合物经1H-NMR核磁共振、13C-NMR核磁共振、高分辨质谱和红外光谱检测结构正确。.本项目通对所设计合成的化合物进行的体外抗肿瘤细胞增殖抑制试验结果显示，二氮杂萘酮骨架化合物活性表现不佳，和阳性对照药奥拉帕尼相比并无明显改善；而苯并咪唑甲酰胺骨架化合物显示了较好的肿瘤细胞抑制活性，多个化合物对BRCA1基因缺陷MDA-MB-436乳腺癌细胞的抑制活性均好于奥拉帕尼，其中化合物LZII0105、LZII0104、LZII0103、LZII0106细胞抑制活性IC50分别为1.0、1.2、1.7和2.9 μM，均远优于奥拉帕尼（IC50 = 19.3 μM），对苯并咪唑甲酰胺骨架化合物进行体外PARP-1酶活抑制实验结果显示，多个化合物的抑制率超过50%，其中化合物LZII0108的抑制率为89%，优于阳性对照奥拉帕尼。细胞活性最好的LZII0105的抗肿瘤机制的初步研究显示其具有作为单药治疗特定基因缺陷类型肿瘤的潜力；同时LZII0105的化疗增敏作用实验显示，该化合物能增强TMZ对MCF-7细胞的周期阻滞作用、促使更多的细胞进入晚期凋亡状态而发挥其作为化疗增敏作用。化合物LZII0105具有一定的临床开发意义。.项目完成过程中，已发表SCI论文8篇，其中发表在药物化学领域优秀期刊5篇。培养博士研究生1名，在读硕士研究生2名。正在申请发明专利1项。