具有新颖骨架的HPPD抑制剂的设计、合成及除草活性

The explosive growth of weed resistance has become a huge challenge to sustainable agricultural development，making a serious threat to food security. Thus, there is a high demand to develop new herbicides with better properties to control resistant weeds. 4-Hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (HPPD)-inhibiting herbicides has been a hotspot in herbicide research field due to its high efficiency, low toxicity, environmental-friendly and low resistance features. However, HPPD herbicides that can be used in rice and wheat field are still very scarce. Therefore, it is of great theoretical and practical significance to develop novel HPPD herbicides with safe for rice, wheat and other crops. Hence, the interactions between various HPPD and its inhibitors, and the enzymatic reaction mechanism will be investigated systematically, using the combination of the techniques of molecular modeling, organic synthesis, and chemical biology. Under the guidance of the HPPD structure, the fragment-based virtual screening will be employed to design novel skeleton with excellent property. Through the "Design-Synthesis-Bioactivity-crop safety" multi-round research cycle, we strive to obtain 1~2 new herbicide leads with excellent herbicidal activity, high crop safety and wide herbicidal spectrum.

杂草抗性的爆发式增长已经成为农业可持续发展所面临的一个巨大挑战，并对粮食安全构成了严重威胁。因此，创制结构新颖的超高效除草剂是当前抗性杂草防控的一项迫切需要。对羟苯基丙酮酸双加氧酶（HPPD）是一种重要的除草剂作用靶标，HPPD抑制型除草剂因其高效、低毒、环境友好以及抗性发展极为缓慢等特点成为了除草剂创制的热点和前沿领域。但到目前为止，可以用于水稻、小麦等大宗粮食作物田的HPPD除草剂还非常缺乏，因此无法满足农业生产的实际需求。为此，本项目拟综合运用分子模拟、有机合成、化学生物学等多学科前沿技术，深入研究多种属HPPD与抑制剂之间的相互作用机制，揭示参与HPPD酶催化反应的关键氨基酸残基，开展基于结构和机理的新型HPPD抑制剂的分子设计，通过“设计―合成―生物活性―作物安全性”的研究循环，力争获得1~2个具有结构新颖、高效、广谱除草活性以及高度作物安全的新型HPPD除草剂先导。

4-羟基苯丙酮酸双加氧酶（HPPD）是目前农药创新领域中最具发展前景的除草剂靶标之一。以其为靶标的商品化抑制剂具有高效、低毒、低残留以及环境友好等优点；更为突出的是，这类抑制剂自开发以来杂草抗性发展极为缓慢，并且对一些抗性杂草具有特殊的防治效果，被认为是未来解决抗性杂草问题的有力工具之一。但就目前已有的高效HPPD抑制剂应用而言，由于其仅对玉米具有选择性并且对禾本科杂草的防效较低，使得HPPD抑制剂无法广泛地用于抗性杂草的综合防治中。基于目前除草剂市场的需求，本项目综合运用分子模拟、有机合成、化学生物学等多学科前沿技术，深入研究了HPPD与抑制剂之间的相互作用机制，开展了靶标结构和多样性导向的分子设计与优化，合成了两个系列超过200个未见文献报道的苯并三嗪酮和喹唑啉二酮类衍生物，从中发现了多个具有纳摩尔抑制水平的HPPD抑制剂，明显优于现有的商品化HPPD除草剂。进一步地，经过多轮次的活性筛选和结构优化，发现了2个具有新颖结构、高除草活性和对小麦作物高度安全的新除草剂候选分子，以及2个针对花生田开发的新候选化合物。除草剂候选的发现可用于未来抗性杂草的管理，具有较高的应用价值和市场前景。