高选择性PARP-1抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP在DNA损伤修复、炎症发生、细胞衰老、缺血再灌注等过程中发挥重要作用，与肿瘤、中风、心肌梗死、糖尿病、神经退行性疾病、过敏等疾病的发生密切相关。PARP介导的碱基切除修复抑制与BRCA1和BRCA2介导的同源重组修复功能缺失可导致肿瘤细胞协同性致死，因此PARP成为高选择性抗肿瘤药物研究的有效靶标。本项目拟基于PARP1的晶体结构，同时运用经典药物化学手段和计算机辅助药物设计，寻找和优化PARP1的先导结构，并利用各种分子模型和细胞模型研究合成化合物的抗肿瘤作用。并根据活性测试结果，不断完善和优化PARP－配体复合物的结合模型，指导先导化合物的结构优化，最终发现骨架新颖的高活性、高选择性的PARP1抑制剂，并对特异性抑制剂进行全面的药效学评价和早期安全性评价，以期获得1～2个药物候选物。该项目还可以有力促进DNA损伤修复、细胞周期调控等相关领域的基础研究。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP 在DNA 损伤修复过程中发挥重要作用，与肿瘤、中风、心肌梗死、糖尿病、神经退行性疾病、过敏等疾病的发生密切相关。PARP 介导的碱基切除修复抑制与BRCA1 和BRCA2 介导的同源重组修复功能缺失可导致肿瘤细胞协同性致死，因此PARP 成为高选择性抗肿瘤药物研究的有效靶标。本项目基于PARP1 的晶体结构，运用经典药物化学手段和计算机辅助药物设计，发现了3类高活性的PARP1抑制剂，经过不断优化，目前苯并呋喃类化合物WM2已作为抗肿瘤候选药物进行系统的临床前研究。另外两类化合物尚处于进一步的结构优化和药效确证之中，有望产生新的候选化合物。该项目还发表了10篇SCI文章，申请了国际国内专利各1篇，培养了3名研究生，有力地促进了DNA修复相关研究，圆满完成了预期任务,并期望在此基础上得到进一步资助。