Graves病Xq21新的易感区段精细定位及其在男女患病差异作用的研究

Graves' disease (GD) is one of the most common human autoimmune diseases. In common with many other autoimmune disorders, there is a marked gender bias to the prevalence of GD, with a stronger female preponderance than male, but the cause remains unclear. In previous study, we conducted a genome-wide association study (GWAS) in 1,536 individuals with GD (cases) and 1,516 controls to investigate the genetic architecture of Graves' disease. We further evaluated a group of associated SNPs in a total number of 9,540 cases and 9,829 controls. We identified a new susceptibility locus at Xq21 which has never reported before, suggesting that this region may play an important role in hyperthyroidism gender differences. In the next stage, our aim is to examine in detail the genotyping and fine localization of none detected tagSNPs genes in the GD population, then identify and confirm possible pathogenic susceptibility regions and SNPs locus. Also make a preliminary exploration on the function of susceptibility region at Xq21 to explicit its' pathogenesis reflect on the development of GD, and explore whether the new susceptibility genes within this region could be responsible for the female preponderance of GD population.

弥漫性甲状腺肿伴甲亢（Graves' Disease，GD）是一种常见的自身免疫性疾病，其显著的临床特点是女性患病率明显高于男性，发生这种差异的原因尚不清楚。我们的前期工作通过对1,536例GD病人和1,516例正常对照个体进行全基因组关联（GWAS）研究，并在总数达9,540例GD病人和9,829例对照样本中进行验证，识别出了一个目前国际上尚未报道的GD易感区段－Xq21，提示该区段可能在甲亢发病的性别差异中起重要的作用。本课题拟进一步在大样本GD人群中对该区段尚未验证的tagSNPs进行基因分型和精细定位，从而识别该区段的易感基因以及可能的致病易感SNP位点。同时对Xq21区段定位克隆的易感基因功能进行初步研究，明确其导致甲亢发生的可能机制；并探索该区段内新的致病易感基因是否是不同性别人群中甲亢患病率差异的重要原因。

弥漫性甲状腺肿伴甲亢（Graves' Disease，GD）是一种常见的自身免疫性疾病，其显著的临床特点是在女性患病率明显高于男性，发生这种差异的原因尚不清楚。课题组前期通过全基因组关联（GWAS）研究，并在总数达9,444例GD病人和9,778例对照样本中进行验证，识别出了一个目前国际上尚未报道的GD易感区段－Xq21，提示该区段可能在甲亢发病的性别差异中可能起重要的作用。本课题拟进一步通过对该区段未验证的tagSNPs在GD人群中进行基因分型和精细定位，从而识别该区段的易感基因以及可能的致病易感SNP位点。.首先对前期GWAS数据通过tagSNP分析，确定10个SNP位点可以tag该区段内和甲亢密切相关的这272个SNP位点。在扩大的3200例甲亢和3200例正常人群中进行精细定位。结果显示相关性最强的是rs3827440、rs5912203和rs5912838这3个高度连锁的SNP位点。经前向回归和两点回归分析，发现该区段内在GWAS阶段可能的主校易感位点为rs5912838和rs1736645；而在联合的4700例甲亢病人和4700例健康对照人群中，该区段内可能的主校易感位点可能有两个，分别为rs3827440和rs1736645。因此两阶段的精细定位结果均表明，该区段可能有两个独立的甲亢的致病易感SNP位点。有意思的是rs3827440是位于GPR174外显子上改变氨基酸结果的功能SNP位点；另一个独立的致病易感SNP位点rs1736645位于ITM2A基因下游18kb的部位。.在此基础上，对Xq21区段定位的易感基因功能进行初步研究，探索该区段内的新的致病易感基因是否是不同性别人群中甲亢患病率差异的重要原因。经研究发现，ITM2A是一个逃避X染色体失活的基因，提示，该基因和大多数X然染色体上的基因不同，其在女性人群中，两个等位基因都是激活的，这可部分解释为什么Graves’病在女性高发的原因。这项发现目前已经在不同人群中获得了验证，这也是目前为止，被广泛证实的第一个X染色体上与GD相关的致病易感基因位点。以上研究成果共形成7篇文章，其中SCI6篇，中华1篇。