新的易感基因RNASET2在Graves病中的作用及其机制研究

CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells (Treg) play a pivotal role in maintaining immune homeostasis, however the reports on the number of these cells in the inner of GD are not consistent. Our preliminary analysis of genome-wide association (GWAS) study identifies a new GD susceptibility gene RNASET2, whose susceptible SNP is rs9355610. RNASET2 is the only human RNases T2 family member, previous studies have shown that omega-1, also belonging to same family , can promote the generation of Treg. Previous luciferase reporter gene study found rs9355610 G allele could reduce RNASET2 gene expression of CD4 positive T cells and further study that G allele was associated with decreased CD25 and Foxp3 expression of CD4 positive T cells, which suggested RNASET2 like omega-1 could promote the generation of Treg. So we hypothesize that different SNP rs9355610 genotypes lead to the different expression of RNASET2 and cause the different number of Treg in vivo GD patients, resulting in different GD subtypes. Depth study will be performed focused on this hypothesis.

CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞（Treg）在维持体内免疫耐受中发挥决定作用，关于其在Graves病（GD）患者体内数量的报道不一致。我们前期GWAS研究识别了一个新的GD易感基因RNASET2，易感SNP为rs9355610。RNASET2是人类唯一T2家族核糖核酸酶，以往研究示属于同家族的omega-1，可以促进Treg生成。前期报告基因研究示rs9355610G等位基因可下调CD4+T细胞RNASET2基因表达，进一步研究示G等位基因与CD4+T细胞CD25和Foxp3表达下调相关，提示RNASET2同omega-1一样可以调控Treg生成。由此我们推测RNASET2可以促进Treg生成，体内SNPs9355610不同基因型引起GD患者体内RNASET2表达的变化，从而引起体内Treg不同数量改变，产生不同GD亚型。本项目将围绕我们这一假设及及其相关机制进行深入研究。

本课题组第一部分工作旨在探讨欧洲人群中六个Graves病（GD）遗传易感基因位点在中国汉族人群的易感情况，从而评估GD的遗传异质性。全基因组关联研究(GWAS)极大地促进GD易感基因的鉴定。基于我们之前的GWAS数据，通过TagSNP分析和logistic回归分析对这六个基因区域的SNP进行了识别；把具有相关性的SNP在1994 GD 患者和2085对照人群中验证，证明三个基因区域4个SNP位点具有显著性差异，接着将这些相关性SNP进一步在更大人群 5033 GD患者和5389对照中进行验证，证明位于11q21的 rs12575636（Pcombined = 7.55×10^(-11), OR = 1.27)和位于TRIB2的rs1881145(Pcombined = 5.59×10^(-8), OR = 1.14)具有显著性差异。eQTL数据显示位于11q21区域的SESN3是GD一种潜在的易感基因。该研究成果已发表在杂志Clinical Endocrinology上面。.本课题组第二部分工作为在文献中发现甲状腺激素（TH）和生长分化因子15（GDF15）在代谢作用上有一些相似之处，尤其是在预防肥胖和增加产热方面作用类似，旨在研究TH与GDF15之间关系。研究发现与健康受试者对照者相比，甲状腺亢进患者血清中GDF15水平显著升高(169.24±82.96 和326.06±124.13pg / mL)(P < 0.001)；经抗甲状腺药物治疗后,甲状腺亢进患者GDF15水平从293.27±119.49pg / mL下降至118.10±71.83 pg / mL(P < 0.001)，调整潜在混杂因素后，血清GDF15水平仍与甲状腺功能亢进症独立相关。为了确定GDF组织来源，对经TH处理的C57BL/6小鼠与对照组小鼠做各组织基因表达谱分析，结果显示TH处理后增加了C57BL/6小鼠棕色脂肪组织中GDF15的表达。该研究结果的意义在于在甲亢状态下显示出与GDF15存在临床相关性。该研究成果刚被杂志Frontiers in Endocrinology录用。