基于消除机制和疾病进展的单克隆抗体类药物药动学模型研究

When traditional compartment model and statistical moment model were utilized for the pharmacokinetic study of monoclonal antibody drugs, the pharmacokinetic processes were found to be nonlinear at different levels of doses, and it also presented a nonlinear dynamic process even at multiple doses. Moreover, the individual pharmacokinetic parameters were so varied that they can not exert significant effect on the adjustment of monoclonal antibody drug’s clinical dose. The reasons of the above phenomena maybe monoclonal antibody drug’s elimination is not a first-order rate process, and it is related to not only the existing antigen concentration in the body, but also the antigen generation rate which reflect the disease progression. Thus, traditional pharmacokinetic models may not apply to the pharmacokinetic study of monoclonal antibody drugs. In this study, Bevacizumab and Etanercept, which are anti-VEGF and anti-TNF-α monoclonal antibody respectively, are used as the model drugs to build and validate a new pharmacokinetic model based on different rates processes to eliminate. The model is expected to accurately simulate monoclonal antibody drugs’ in vivo behaviors, and according pharmacokinetic parameters are also in prospect of reflecting drug’s elimination process and disease progression. Therefore, monoclonal antibody drugs’ new pharmacokinetic model will play an important role in the reasonable explanation of their nonlinear dynamic processes, and guiding rational drug use in clinical practice.

采用传统的房室模型或者统计矩模型研究单克隆抗体药物的药动学时，我们会发现无论剂量大小均会出现非线性动力学过程，多次给药也会出现非线性动力学过程，药动学参数个体变异显著，对指导临床制定给药方案的意义有限。究其原因，可能是单克隆抗体药物体内消除不是单一的一级速率过程，它不仅与给药前体内的抗原浓度相关，还与反映疾病进展的抗原生成速率密切相关，传统的基于一级速率过程的药动学模型不适用于抗体药物药动学研究。本研究拟以针对血液中游离血管内皮生长因子及肿瘤坏死因子-α的单克隆抗体药物Bevacizumab和Etanercept为模型药物，构建和验证可以反映抗体药物在体内基于不同速率过程消除的药动学模型，准确模拟抗体药物的体内过程，药动学参数既可反映药物的消除过程，还可以在一定程度上反映疾病的进展。该模型的构建，对合理解释单克隆抗体药物的非线性动力学过程及指导临床合理用药具有重要的意义。

单克隆抗体类药物不同于小分子药物，它在机体内会经历更加复杂的药动学过程。现有的药动学模型无法准确模拟这些药动学过程。如果勉强进行模拟，所获得的药动学参数无法准确反映单抗药物的药动学性质，高变异的药动学参数对指导临床用药的意义也将十分有限。因此我们希望构建一种新型药动学模型，用于单抗药物的药动学研究。我们基于单抗药物复杂的消除机制以及疾病因素对于单抗药物消除的影响，我们提出了一系列模型理论假设，并据此构建了单抗药物药动学新模型。然后我们选定贝伐珠单抗和依那西普为模型药物，建立了生物样本中模型药物浓度的酶联免疫检测方法。最后我们将新模型用于模型药物在动物、健康受试者以及患者中的药动学研究，对新模型的理论基础、拟合能力、参数定义和实用性能进行全面验证。.该研究的研究结果显示：①新模型具有正确的理论基础，新模型的“单抗药物会与体内已有抗原结合形成首次消除”、“单抗药物的非特异性消除与抗体同源性有关”以及“单抗药物会被新生成抗原介导进行特异性消除”的理论假设正确；②新模型能够准确模拟单抗药物在动物和人体内的复杂消除过程，成功拟合单抗药物在动物和人体内的药动学数据；③新模型的模型参数能够准确反映单抗药物的药动学性质或者机体的生理状态；④新模型进行数据拟合和参数求算的方法简单可行，可以用于单抗药物临床药动学数据的拟合和预测。该研究最终表明，基于单抗药物消除机制及疾病进展构建的药动学新模型正确实用，可以成为单抗药物药动学研究的有力工具。新模型将抗体/抗原/疾病进展相互关联起来，可以合理解释单抗药物的非线性动力学过程以及该过程出现显著个体差异的原因。新模型对于指导单克隆抗体类药物临床合理用药也具有重要的意义。