基于生理药动学模型研究厄贝沙坦对瑞格列奈药动/药效的定量影响

Repaglinide is a first-line drug for the treatment of type 2 diabetes, Angiotensin II receptor antagonists (ARBs) are the preferred antihypertensive drugs for diabetic patients with hypertension. Repaglinide is a substrate of the liver uptake transporter OATP1B1, while ARBs are inhibitors and/or substrates of OATP1B1. To our knowledge,there is no report about drug-drug interaction between ARBs and repaglinide.Our previous studies showed: ①irbesartan exhibited strongest inhibition activity on OATP1B1 in vitro. ② irbesartan could increase repaglinide peak concentration by approximate 70%, half of the subjects experienced hypoglycaemic reaction. Hypoglycaemia can cause varying degrees of brain cell damage and even life-threatening. This research is designed to quantitatively study this interaction: (1)clarify the effects of irbesartan on repaglinide pharmacokinetics in OATP1B1 stable transfected cell lines; (2)establish drug interaction model based on OATP1B1 physiological pharmacokinetics;(3) simulate the quantitative effects of irbesartan on repaglinide pharmacokinetics/ pharmacodynamics (PK/PD) in different populations and under different dosing regimens; and select the most appropriate protocol according to simulation results to conduct clinical trials, use actual PK / PD data to validate and optimize the model. This study will provide reference for individualized medicine of repaglinide.

瑞格列奈是治疗2 型糖尿病的一线药物，血管紧张素Ⅱ型受体拮抗剂（ARB）是糖尿病合并高血压患者的首选降压药。瑞格列奈是肝转运体OATP1B1 的底物，而ARB是OATP1B1 的抑制剂和/或底物。迄今未见ARB对瑞格列奈药动/药效(PK/PD)的研究报道。我们前期研究发现：① 体外厄贝沙坦抑制OATP1B1活性最强。② 合用厄贝沙坦可使瑞格列奈的峰浓度增加约70%，半数受试者出现低血糖反应，而低血糖会导致不同程度的脑细胞损害甚至危及生命。本项目拟在前期工作基础上，定量研究这一相互作用。包括(1) 在OATP1B1 稳转细胞系阐明厄贝沙坦对瑞格列奈药动影响的机制；(2) 构建基于OATP1B1 的生理药动学的相互作用模型。(3)模拟不同人群、不同给药方案下厄贝沙坦对瑞格列奈的定量影响，按模拟结果开展临床试验，以患者的PK/PD 数据对模型进行验证和优化。该研究为瑞格列奈个体化用药提供参考。

本项目依托先进的定量药理模型和仿真技术，构建了瑞格列奈和厄贝沙坦的相互作用模型，以及伊潘立酮和右旋美托咪定的定量药理模型，为上述药物的个体化用药提供方案。主要内容和结果：1）分别构建了瑞格列奈和厄贝沙坦的基于生理的定量药理模型。2）构建了基于转运体OAT1PB1的瑞格列奈和厄贝沙坦的相互作用模型，并仿真了多个给药方案下相互作用的影响程度，结果提示提前4小时或推后1小时给予300mg厄贝沙坦，瑞格列奈药动改变无临床意义。提前3小时或推后1小时给予150mg厄贝沙坦，瑞格列奈药动改变无临床意义。3）开展了厄贝沙坦和瑞格列奈相互作用的临床试验对模型进行了外部验证，验证结果提示两药相互作用可能存在肠道转运体参与的可能。4）编制了《瑞格列奈个体化用药数据库系统》并申请了软件著作权，为未来临床合理使用瑞格列奈提供了平台支持。5）构建了伊潘立酮和右旋美托咪定的定量药理模型，为临床个体化用药提供支持。